迎戰2型糖尿病(T2DM)，誰會是我們麵前的大敵人?

        動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)絕對首當其衝。T2DM是ASCVD的獨立危險因素，ASCVD則是糖尿病患者死亡和殘疾的主要原因[1]。糖尿病治療的最終目的，是預防或延緩ASCVD等並發症的發生發展，提高生活質量[1]。那麼，要拿下ASCVD這個大BOSS，我們應該用什麼裝備?

        二甲雙胍應用於臨床已有60餘年曆史，是全球防控T2DM的核心藥物。作為降糖“一哥”，二甲雙胍具備挑戰ASCVD的能力嗎?其實，早在22年前，答案就已經揭曉了……

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        過去，二甲雙胍揭曉了“心”秘密

        英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)一直被譽為糖尿病研究史上裏程碑式的研究。研究的主要目的之一，是評估超重T2DM患者經二甲雙胍強化降糖能否帶來獲益[2]。在研究中，753例新診斷的T2DM患者隨機接受二甲雙胍(n=342)或傳統治療(n=411，主要是飲食治療)，隨訪10.7年(中位數)，評估包括心肌梗死、卒中、外周血管疾病等在內的心血管結局[2]。

        研究結果於1998年發表於《Lancet》。研究表明，與傳統治療相比，二甲雙胍可顯著降低全因死亡風險36%(p=0.011)，降低心肌梗死風險39%(P=0.010)，CV事件複合終點風險也顯著下降30%(P=0.020)(圖1)[2]。後續的10年隨訪研究仍發現二甲雙胍治療較傳統治療使全因死亡風險和心肌梗死風險分別下降27%(p=0.002)和33%(P=0. 005)[3]。

        無論歲月如何千回百轉，研究如何日新月異，在T2DM的降糖藥物中，二甲雙胍的“一哥地位”尚無藥能撼動。在中國2型糖尿病防治指南(2017版)、2020年美國糖尿病醫學診療標準等國內外的權威指南中，一致推薦對於身處心血管風險的T2DM患者，二甲雙胍依然是降糖治療的一線選擇和基礎用藥[4,5]。

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        護心，原來二甲雙胍有“兩把刷子”

        二甲雙胍保護心血管的機製何在?其實它真的有“兩把刷子”：包括對心血管的間接效應和直接效應：

        ￭間接效應

        與T2DM並存的血脂異常、胰島素抵抗、肥胖、高血壓、非酒精性脂肪性肝病等，都是ASCVD的危險因素，控製風險因素是減少ASCVD事件的重要措施。二甲雙胍可能通過減少心血管疾病的風險因素而達到間接保護心血管作用，改善非酒精性脂肪肝和胰島素抵抗、減輕體重、以及抑製炎症因子、血栓形成因子及趨化因子的釋放等[6,7]。此外，二甲雙胍還對合並高血壓的T2DM患者具有降壓作用[8]。

        ￭直接效應

        二甲雙胍可通過激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)、抑製核因子-κB的激活、抑製活性氧族及前列腺素的生成減輕多種因素誘導的內皮細胞損傷，直接改善血管內皮細胞功能[9,10]。而且，二甲雙胍活化AMPK後能夠抑製ATP的消耗，對缺血再灌注心肌的保護作用，改善心肌能量代謝和心髒重構[11]。此外，活化的AMPK可在再灌注時磷酸化內皮細胞 NO合酶(即eNOS)，而磷酸化eNOS在再灌注損傷時也會產生一定的心肌保護作用[12]。

        2008年開始的降糖新藥CVOT研究至今已有10餘年，盡管有研究結果顯示目前新上市的某些降糖藥物具有心血管安全性或者有心血管獲益，但是在不斷更新的國內外權威指南中，二甲雙胍仍然牢牢占據其“降糖一哥”的位置，處於降糖藥物治療一線地位。

        這是因為二甲雙胍心血管獲益證據早已在上世紀末完成，已經在UKPDS研究中得到證實。而且使用了半個世紀的二甲雙胍，其超強的降糖效力和安全性更是無容置疑。二甲雙胍保護心血管機製較為複雜，直接保護效應值得進一步探究。而設計更加優良嚴謹的臨床試驗，也已在進行中。

        未來期待有更多的研究出爐，為二甲雙胍的心血管保護作用提供更多有力證據。