構成生命藍圖的DNA序列變異對任何物種的健康都是至關重要的，成千上萬的DNA突變被認為都會導致疾病，經過幾十年的遺傳學和分子生物學研究後，如今研究人員在開發能夠糾正突變的基因組編輯工具上取得了巨大的進展，但由於工具依賴於複雜和相互競爭的細胞過程，基因編輯的效率和準確性似乎受到了根本性的限製;近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，研究者Anzalone等人描述了一種“查找並替換”(search-and-replace)的基因組編輯技術，即將兩種分子機器相結合來精確改變基因組，該技術對於生物醫學科學研究具有直接且深遠的影響。

人類對基因組進行改造的努力早於對基因乃至遺傳起源的了解，第一個基因組工程依靠自然變異和通過選擇性繁殖的人工選擇。比如，現代玉米就是通過9000多年前的人工選擇，從其野生型祖先-大芻草(Teosinte，墨西哥玉米)進化而來;後來人們意識到DNA序列會影響生命，同時還能利用誘變劑(比如輻射或化學藥物)來增強和加速人工進化，這就推動了後代的發展。

接下來科學家們發現，修複DNA序列錯誤的細胞過程可能會被劫持，其能允許來自外源性模板的DNA序列在DNA斷裂時插入到基因組中，如果DNA被故意破壞，這個過程就會被大大加強，這一發現引發了科學家們20多年來對一種酶類的研究，這種酶類可以在科學家們感興趣的任意位點來切割DNA，最終研究人員采用了細菌的CRISPR-Cas9係統，其中Cas9酶類能夠利用一種定製化的RNA向導來在人類細胞中尋找DNA序列並進行切割。

CRISPR-Cas9係統能夠幫助所有研究人員對基因組進行編輯，這引發了生物醫學研究領域的一場革命，然而最終其也僅僅是一把能夠切割DNA的分子剪刀，由於對DNA的切割對細胞會帶來致命性的作用，因此必須通過許多獨立途徑中的一種對其進行緊急修複;在基因組編輯的背景下，研究者所想得到的結果常常是通過DNA來指導修複，從而實現更加精確地編輯，但大多數細胞更喜歡利用另一種機製，在這種機製中，DNA模板會被忽略，而DNA的兩個斷裂末端並不會被完美地縫合在一起，這或許就是基因組編輯的主要限製。

過去幾年，研究人員重點集中在將不完美的平衡轉化為精確的基因編輯，其中一種有效的策略就是對DNA進行編輯而不切斷雙螺旋中的兩條DNA鏈，雙鏈的斷裂時導致不完美編輯的主要原因，在這方麵的一個裏程碑就是對堿基編輯的發展，在該過程中，隻切割一條DNA鏈的Cas9酶能與另一種酶類相結合，然而，堿基編輯的技術限製及需要修改的不僅僅是單個DNA堿基，意味著科學家們仍然迫切需要開發出新型的基因編輯方法。

為此，研究者Anzalone等人開發出了一種名為prime編輯(prime editing)的新型基因編輯技術，該技術依賴於一種混合分子機器，其包括一個改良版本的Cas9，其金輝切割兩條DNA鏈中的一條，和一個轉錄酶，同時會在切割位點安裝新的和可定製的DNA;這種組合與酵母中自然發生的過程非常相似，在酵母中，與RNA序列相對應的DNA會通過逆轉錄酶整合到基因組中去。

prime編輯能被一種工程化、兩部分組成的RNA向導進行調節，向導中的“尋找”部分會指導Cas9進入到DNA靶點的特殊序列，從而對其中一條DNA鏈進行切割，隨後，逆轉錄酶會在RNA向導的替換部位產生與該序列互補的DNA，並將其安裝在被切割的其中一個DNA末端處，從而取代原來的DNA序列。

此時，被修飾的雙鏈DNA會由兩條不互補的鏈組成，即被編輯過的鏈和未被Cas9切斷的完整鏈，非互補序列在細胞中是不被容忍的，其中一個鏈必須通過DNA的修複過程來固定從而匹配另外一個鏈，而完整的鏈則通常會被優先保留;因此作者通常必須使用第二種RNA向導來指導對完整鏈的切割，從而增加修複該鏈以匹配編輯序列的機會;研究者通過高效精確地將大量序列引入到DNA中，從而展示了prime編輯的多功能性，比如，研究人員在人類胚胎腎細胞中使用該技術來糾正產生血液鐮刀細胞病的突變，同時還能對引發神經性Tay-Sachs病的突變進行編輯，這幾乎完全避免了不完美的編輯，同時研究者還在體外對人類癌細胞和小鼠神經元進行了編輯。

幾十年來，基因組編輯的潛力一直受到難以進行精確修改的限製，因此很多技術主要集中在不完美的DNA編輯有用的情況下，這種基因編輯能用來破壞基因的功能，並未理解其功能提供了一定的途徑;如今prime編輯技術能夠更快更容易地建立或糾正多個特定的突變，與此前相比，其能夠對更多類型的細胞進行操作。

盡管如此，prime編輯技術也尤其局限性，發生在prime編輯組分之間的複雜、多步分子“舞蹈”還無法被預測，而且其並不總是會如預期那樣出現;因此仍然可能出現不完全的隨機編輯，這意味著研究人員可能需要測試幾個組分的不同組合，從而確定每個感興趣編輯所需要的編排方式;其次，將大型的prime編輯係統引入到特定的細胞類型中非常具有挑戰性，因為之前許多嚐試都在Cas9係統中失敗了。

基於這樣的研究目的，這些限製或許是不方便的，後期研究人員還會進行更為深入的研究對其進行克服，並更好地理解和調整當前方法;但是，對於醫學應用而言，這些問題提出了很大的挑戰，即不完美的DNA編輯是不可接受的，且將prime編輯係統引有效引入到細胞中將會至關重要;因此，盡管prime編輯能對生命的藍圖進行空前地控製，但隻有時間才能夠證明其是CRISPR工具箱中另一種治療遺傳性疾病的萬能藥物。