編者按 2008年5月31日至6月4日，第八屆美國移植大會（ATC）在加拿大多倫多會議中心召開。本次會議吸引到來自世界各地超過3500名移植領域的醫師、藥師、護士、技師、基礎研究人員和社會工作者參會交流。現就本次會議在器官移植術後合理免疫抑製與監測方麵的內容綜述如下。

　　免疫抑製不足的危害與後果

　　免疫抑製不足可能導致移植術後對患者和移植物造成諸多危害和不良後果，包括急性排斥反應（AR）、亞臨床和慢性排斥反應，從而導致移植物結構和功能損傷、移植物功能喪失、受者致敏（sensitization）以及造成再移植困難甚至受者死亡。

　　1. 急性排斥反應

　　研究資料表明，隨著新型免疫抑製劑的應用，1995年至2000年期間，移植術後0~6個月、6~12個月和12~24個月的AR發生率均顯著降低。在移植術後72個月內未發生過AR或僅發生輕度AR[Banff Ⅰ級且血清肌酐(SCr)較基線升高＜5%]患者的移植物存活率更高。

　　長期移植物功能衰竭的發生機製包括免疫學因素和非免疫學因素。同種異體移植物發生急性或慢性免疫學損傷是由於免疫抑製不足所致，其原因主要包括①患者依從性差：由於經濟原因或擔心免疫抑製劑的副作用而自行減量，甚至停用免疫抑製劑；②醫師不恰當地采用過小劑量的免疫抑製方案；③配藥錯誤：服藥方法或劑量錯誤等；④因惡性腫瘤或感染而使用較小劑量的免疫抑製劑等。

　　2. 移植物功能障礙

　　由於免疫抑製不足所致急、慢性排斥反應可引起移植物結構和功能損傷，導致移植物功能障礙。以SCr水平升高衡量的腎損傷可導致移植物過早丟失，移植腎損傷的加重可增加受者因心血管事件而死亡的危險。一項研究表明，透析與移植術比較，接受透析治療患者的總死亡率、心血管死亡率隨治療時間的延長而增加（48~60個月時達到高峰），而接受移植術的患者卻恰恰相反（0~3個月時達到高峰，以後明顯降低，但當出現移植腎功能障礙時又重新升高）。

　　3. 移植物丟失與受者死亡

　　研究表明，發生移植物丟失患者的生存率顯著低於未發生移植物丟失的患者。

　　4. 致敏作用

　　一項新研究表明，等待再次移植患者出現群體反應性抗體（PRA）陽性（≥11%）的比例高於等待初次移植的患者；在重新等待移植的患者中，發生中、高度致敏（PRA≥30%）的比例約為35%，高於初次移植患者。

　　5. AR與移植術後不良後果直接相關

　　既往的研究表明，與安慰劑比較，接受皮質類固醇治療患者的移植物存活率顯著增高（P=0.03）。近期發表的FREEDOM研究顯示，無皮質類固醇治療組和中途撤出皮質類固醇組患者發生活組織檢查證實的AR（BPAR）比例顯著高於標準劑量皮質類固醇組（P=0.003,P=0.03）。CAESAR研究表明，移植術後12個月撤除小劑量環孢素A（CsA）組患者的BPAR發生率最高，達38%，而維持小劑量CsA組患者BPAR發生率最低。Symphony研究顯示，小劑量他克莫司（TAC）組患者的BPAR累計發生率顯著低於小劑量西羅莫司（SRL）、常規劑量CsA和小劑量CsA組（圖1）。另一項比較移植術後6個月不同免疫抑製方案AR發生情況的研究顯示，無論在接受活體移植還是屍體移植的患者中，鈣調神經磷酸酶抑製劑（CNI）+嗎替麥考酚酯（MMF，驍悉）或SRL組患者術後6個月時AR發生率均低於SRL+MMF組（圖2）。

　　綜上所述，免疫抑製不足可以導致移植物免疫學損傷，引起諸如移植物功能下降、移植物丟失、受者死亡和受者致敏等嚴重不良後果。

　　免疫抑製過度的標誌物

　　免疫抑製過度會增加移植受者發生獲得性和機會性感染以及產生腫瘤的危險，而感染除可嚴重威脅移植受者的生命安全外，還可通過直接和間接途徑導致免疫改變，誘發急、慢性排斥反應，引起動脈粥樣硬化和移植物功能衰竭等不良後果。

　　1. CMV感染

　　在因免疫抑製過度而導致感染的患者中，細菌、巨細胞病毒（CMV）是較常見的致病原，其他還包括單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、念珠菌、絲狀真菌和卡氏肺囊蟲等。被感染的器官以肝、腎、心和肺為主。值得注意的是，在實體器官移植（SOT）中，CMV是最主要的單一微生物致病原，其可通過直接或間接途徑影響移植物的功能及移植受者的生存狀況。研究發現，50%以上的移植受者體內存在CMV複製，移植受者清除病毒的能力也因為感染CMV而受到很大損害。CMV感染可增加慢性排斥反應的發生率，從而降低移植物的功能和存活率。CMV感染是影響患者與移植物存活的獨立危險因素，並且與移植術後相關費用增加有關。研究表明，在采用不同免疫抑製方案治療1年時，標準三聯用藥方案[（CsA/TAC+潑尼鬆（Pred）+MMF/硫唑嘌呤（AZA）]的CMV感染發生率最低（10%~15%）。

　　2. BK病毒感染

　　研究表明，感染BK病毒的腎移植患者容易罹患尿毒症（30%）、病毒血症（13%）和移植腎病（8%）。在不同的免疫抑製方案中，CsA+MMF治療組的尿毒症和病毒血症的累計發生率均低於CsA+AZA、TAC+AZA和TAC+MMF組。

　　3. 惡性腫瘤

　　在器官移植受者中應持續監測免疫抑製對發生新生實體腫瘤的作用。

　　一項采用移植受者科學注冊資料來明確抗淋巴細胞抗體誘導治療與腫瘤發生的相關性研究，共納入了4.1萬餘例初次屍體腎移植受者，采用COX回歸模型評估誘導治療與兩種惡性腫瘤[新生實體腫瘤和移植後淋巴組織增生性疾病（PTLD）]發生之間的關係。結果顯示，誘導治療可顯著增加發生PTLD的相對危險（RR = 1.78, P< 0.001），但與新發腫瘤無關（RR = 1.07, P= 0.42)（圖3、4）。與CsA比較，在接受誘導治療並采用TAC維持治療的患者中，新發腫瘤的RR較未接受誘導的患者具有顯著差異(P = 0.024)。因此，評估誘導治療與惡性腫瘤發生相關性的大小可能有益於臨床實踐。

　　目前，常用於誘導治療的藥物包括達利珠單抗、巴利昔單抗、抗淋巴細胞球蛋白（ALG）、抗胸腺細胞球蛋白（ATG）、阿侖單抗等。

　　既往的研究表明，與各種癌症、實體腫瘤和皮膚癌發生率相關的免疫抑製劑從高到低依次為AZA、 CsA、 MMF和TAC；與PTLD發生率相關的免疫抑製劑從高到低依次為AZA、CsA、TAC和MMF。移植後發生PTLD的危險因素包括：使用AZA、兒童受者、白種人受者、供受者均無CMV感染、供者CMV陽性而受者陰性。

　　（未完待續） 

　　（麥德 根據2008年ATC會議資料整理 四川大學華西醫院 盧一平 教授審校）