此病例中，患者出現消瘦伴4個月胸悶氣短，入院診斷為Graves病、甲亢性心髒病、布氏杆菌病。醫生在治療中應采取哪些措施緩解抗甲狀腺藥物的副作用?對白細胞減少和肝功能異常者應如何權衡利弊，選擇合理的治療方案?通過本病例，醫生可以更全麵地了解甲亢、甲亢性心髒病的診斷和治療要點以及注意事項。

【學習目的】

1﹒了解甲亢的常見病因及GD的發病機製。

2﹒熟悉甲亢的臨床表現、實驗室檢查結果判斷、甲亢性心髒病的診斷標準。

3﹒掌握不同抗甲狀腺藥物的適應證、常見不良反應等。

病例介紹

主訴 消瘦伴胸悶氣短4個月。

現病史 4個月前患者出現消瘦、胸悶、氣短，有時咳嗽，咳少量白色黏痰，未曾診治。1個月前患者胸悶氣短加重，伴雙下肢水腫，於當地醫院兩次住院治療。查WBC2.45 ×109/L，血鈉：132.1mmol/L，甲狀腺功能：FT434﹒29p mol/L，TSH 0﹒01μI U/ml，布氏杆菌凝集試驗1 ∶100(陽性)。診斷為甲亢、甲亢性心髒病、心力衰竭;電解質紊亂;布氏杆菌病。給予甲巰咪唑口服，1次10mg，1日3次，同時給予強心、利尿、擴血管、糾正電解質紊亂、升高白細胞等綜合治療，患者仍發熱、胸悶、氣短。為求進一步診治收入院。

患者自發病以來，食欲缺乏，怕熱，腹脹，大便每日1～2次，黃色軟便，小便正常，體重下降約8kg，無咳血、胸痛，無端坐呼吸及夜間陣發性呼氣困難，無腹痛、腹瀉。

既往史 30年前左下肢骨折病史，石膏固定後治愈。1年前診斷布氏杆菌病，在當地接受四環素治療。無肝炎、結核等傳染病史。預防接種史不詳。

家族史 無家族性遺傳病及傳染病史。

個人史 生於原籍，久居當地。從事多年畜牧業。無煙、酒等不良嗜好，無性病史。抱養1女，愛人20年前因糖尿病並發症病逝。

既往用藥史 見現病史。

過敏史 對安乃近過敏。

【體格檢查】

一般狀況 男性，57歲，身高153c m，體重43kg，發育正常，營養一般。神清語利，查體合作。

生命體征 T 38﹒0℃，P 110次/分，R20次/分，BP 110/70mmHg。

皮膚 全身皮膚黏膜無黃染，無皮下出血、皮疹，無肝掌及蜘蛛痣。全身淺表淋巴結未及腫大。

五官 頭顱無畸形，球結膜無水腫，鞏膜無黃染，雙側瞳孔正大等圓，直徑約3mm，對光反射存在，耳鼻檢查無異常。口唇無發紺，咽無充血，扁桃體無腫大。

頸部 頸軟，氣管居中，甲狀腺不大，未聞及血管雜音，無頸靜脈怒張，未觸及腫大淋巴結。

胸部 胸廓對稱，無皮下氣腫，胸骨無壓痛，雙側呼吸動度對稱，語顫正常，叩診清音，雙肺呼吸音清晰，未聞及幹濕囉音。

心髒 心前區無隆起，心率110次/分，心律齊，心音稍低，各瓣膜區未聞及雜音。

腹部 腹平坦，未見胃腸型及蠕動波，無腹壁靜脈曲張。全腹無壓痛，肝於劍下2c m，質中等，邊鈍，無觸痛。叩診鼓音，移動性濁音陰性。腸鳴音正常。

四肢 脊柱、四肢無畸形，肌張力正常。雙下肢輕度指凹性水腫。

神經係統 生理反射存在，雙巴氏征陰性。腦膜刺激征陰性。

輔助檢查

1﹒血常規 WBC 5﹒6 ×109/L，PLT 212 ×109/L，HGB 160g/L。

2﹒甲狀腺功能 FT312﹒04p mol/L，FT457﹒74p mol/L，TSH <0.01μI U/ml，TPOAb >1 300U/ml，TRAb陽性。

3﹒生化 TBIL 53μmol/L，DBIL 23﹒7μmol/L，IBIL 29﹒3μmol/L，ALP 147 U/L，GGT 97U/L，TP 89g/L，Na 125﹒9mmol/L，Cl 87﹒4mmol/L。

4﹒布氏杆菌凝集試驗陽性。

5﹒心電圖 Ⅱ、Ⅲ、avF、V4～V6導聯ST段壓低，Ⅱ、V2～V6導聯T波倒置。

6﹒心髒彩超 左房擴大，二尖瓣輕度關閉不全，主動脈瓣鈣化，輕度關閉不全，三尖瓣中度關閉不全，肺動脈高壓，中等量心包積液。

入院診斷

1﹒Graves病，甲亢 甲亢性心髒病、心力衰竭、心包積液。

2﹒布氏杆菌病。

3﹒電解質紊亂低鈉低氯血症。

診療經過 患者診斷明確，入院後給予內科Ⅱ級護理，初始醫囑如下：

高熱量、高維生素、低碘飲食

酒石酸美托洛爾片25mg bid po

利可君片20mg tid po

維生素B1片20mg tid po

注射用肌氨肽苷20mg +注射用複合輔酶0.2mg +0.9%氯化鈉注射液250ml ivgtt qd

注射用阿奇黴素0.5g+5%葡萄糖注射液500ml ivgtt qd(院外應用)

鹽酸左氧氟沙星注射液0.2g +0.9%氯化鈉注射液250ml ivgtt qd(院外應用)

甲亢性心髒病是甲亢的特殊臨床表現之一，如果在甲亢診斷明確以後，具有下述心髒異常至少一項，可診斷為甲亢性心髒病：①心髒增大;②嚴重心率失常，如陣發性或持續性的心房纖顫、房撲、頻發房性早搏或頻發室性早搏、傳導阻滯等;③充血性心力衰竭;④心絞痛或心肌梗死。診斷過程中還應該注意除外同時存在的其他原因引起的心髒病變。

入院後根據患者：①從事畜牧工作多年，1年多前無明顯誘因出現發熱，體溫38.5℃左右，於當地防疫站診斷為布氏杆菌病給予四環素等治療後好轉;②消瘦伴胸悶氣短4個月;③甲狀腺功能示：FT312﹒04p mol/L，FT457﹒74p mol/L，TSH <0.01μI U/ml，TPOAb >1 300U/ml;④心髒彩超：左房擴大，二尖瓣輕度關閉不全，主動脈瓣鈣化，輕度關閉不全，三尖瓣中度關閉不全，肺動脈高壓，中等量心包積液;⑤生化：TBIL 53μmol/L，DBI 23﹒7μmol/L，IBIL 29﹒3μmol/L，ALP 147U/L，GGT 97U/L，TP 89g/L，Na 125﹒9mmol/L，Cl 87﹒4mmol/L;⑥布氏杆菌凝集試驗陽性。支持診斷：①Graves病、甲亢、甲亢性心髒病、心力衰竭、心包積液;②布氏杆菌病;③電解質紊亂、低鈉低氯血症。鑒於患者已應用甲巰咪唑1個月，並且於當地醫院查肝功能異常，心力衰竭糾正後，肝功能異常不僅沒有改善，還有所發展，故排除因心力衰竭所致的肝功能異常，給予複方甘草酸單銨注射液保肝治療。患者於當地醫院查白細胞低，應用利可君後有所上升，故將利可君調整為1次40 mg，1日3次，進一步升高白細胞治療。患者冷凝集試驗陽性，診斷布氏杆菌病，布氏杆菌病對四環素及磺胺類藥物敏感，停阿奇黴素，給予四環素口服，1次0.5g，1日3次。同時給予強心利尿治療以糾正心力衰竭：地高辛1次0.25 mg，1日1次;呋塞米1次20mg，1日2次;螺內酯1次20mg，1日1次;同時記24小時出入量。應用泮托拉唑抑酸治療，高滲鹽糾正低鈉血症。同時補充熱量。住院期間甲狀腺彩超示：甲狀腺彌漫性病變伴左葉高回聲病變。綜合治療後患者不適症狀明顯緩解，1周後複查，電解質：Na 128﹒1mmol/L，Cl 97mmol/L。血常規：WBC2.31 ×109/L，PLT 85 ×109/L。因為白細胞經上述治療後仍明顯低於正常，所以應用重組人粒細胞刺激因子皮下注射以升高白細胞治療。針對心包積液請心內科會診，示：中等量心包積液可不必行心包穿刺，射血分數不低，BNP 342pg/ml，可停用地高辛，給予鹽酸多巴胺注射液20mg以2μg/(kg ?min)泵點，以利尿減輕心髒負荷。重組人粒細胞刺激因子應用3天後複查血常規：WBC 23﹒2 ×109/L，NE%90﹒1%，PLT 74 ×109/L，停用重組人粒細胞刺激因子。住院兩周時複查電解質：Na 132﹒2mmol/L，Cl 101﹒9mmol/L，停用靜脈補充高滲鹽，住院期間查血皮質醇不低(599nmmol/L)，不考慮腎上腺皮質功能減退所致低鈉血症，患者的低鈉血症考慮是由於院外較長時間應用大量利尿劑、尿鈉排出增多，同時患者食欲不好、攝入減少引起。共住院3周，患者精神、飲食、睡眠尚可，無發熱、咳嗽，無胸悶、氣短，雙下肢無水腫，停用利尿劑，再次複查血常規：WBC 4﹒19 ×109/L，NEUT%44﹒1%，PLT 90 ×109/L，考慮患者感染已控製，白細胞恢複正常並且穩定，結合患者應用抗甲狀腺藥物後出現的肝功損傷及白細胞減少，不適合長期應用抗甲狀腺藥物，故建議予以放射性核素131I治療。準予出院，囑其規律用藥，定期複查。

出院診斷

1﹒Graves病，甲亢 甲亢性心髒病，心力衰竭，心包積液。

2﹒布氏杆菌病。

3﹒電解質紊亂 低鈉低氯血症。

病例特點與診斷要點

1﹒病史 從事畜牧工作多年，1年多前無明顯誘因出現發熱，體溫38.5℃左右，當地診斷布氏杆菌病。

2﹒患者有大便次數增多、體重下降、怕熱、多汗等高代謝症狀，同時隨病程延長，近4個月出現了胸悶、氣短，無夜間不能平臥。查體雙眼球不突，甲狀腺不大，未聞及血管雜音，無頸靜脈怒張，心率快，110次/分，心界大，肝髒稍大，肝頸靜脈逆流征陰性，雙下肢無水腫(已在院外應用了強心藥和利尿藥)。

3﹒甲狀腺功能示FT312﹒04p mol/L，FT457﹒74p mol/L，TSH <0.01μI U/ml，TPOAb>1 300U/ml，TRAb陽性。

4﹒心髒彩超 左房擴大，二尖瓣輕度關閉不全，主動脈瓣鈣化，輕度關閉不全，三尖瓣中度關閉不全，肺動脈高壓，中等量心包積液。射血分數不低。

5﹒甲狀腺超聲 甲狀腺彌漫性病變伴左葉高回聲病變。

6﹒生化 TBIL 53μmol/L，DBIL 23﹒7μmol/L，IBIL 29﹒3μmol/L，ALP 147U/L，GGT 97U/L，TP 89g/L，Na 125﹒9mmol/L，Cl 87﹒4mmol/L。

7﹒血常規 應用抗甲狀腺藥物後白細胞最低時2.31 ×109/L，中性粒細胞1.2×109/L。

8﹒冷凝集試驗陽性。

用藥分析與藥學監護

甲亢的一般治療包括注意休息、補充足夠熱量和營養如糖、蛋白質和B族維生素。失眠可給苯二氮類鎮靜藥如地西泮。心悸明顯者可給β受體阻斷劑，如普萘洛爾1次10～20mg，1日3次，或美托洛爾1次25～50mg，1日2次。目前，針對甲亢的治療主要采用以下3種方式：①抗甲狀腺藥物;②131I治療;③甲狀腺次全切除手術。3種療法各有利弊。抗甲狀腺藥物治療可以保留甲狀腺產生激素的功能，但是療程長、治愈率低，複發率高;131I和甲狀腺次全切除都是通過破壞甲狀腺組織來減少甲狀腺激素的合成和分泌，療程短、治愈率高、複發率低;但是甲減的發生率顯著增高。

1﹒抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs，ATD)

主要藥物有甲巰咪唑(MMI)、丙硫氧嘧啶(PT U)。ATD治療Graves病的緩解率為30%～70%不等，平均50%。適用於病情輕、甲狀腺輕、中度腫大的甲亢患者。年齡在20歲以下、妊娠甲亢、年老體弱或合並嚴重心、肝、腎疾病不能耐受手術者均宜采用藥物治療。一般情況下治療方法為：MMI 1日30～45mg，分3次口服;或PT U 1日300～450mg，分3次口服。MMI半衰期長，可以每日單次服用。當症狀消失，血中甲狀腺激素水平接近正常後逐漸減量。由於T4的血漿半衰期為7天，加之甲狀腺內儲存的甲狀腺激素釋放約需要兩周時間，所以ATD開始發揮作用多在4周以後。減量時每2～4周減藥1次，每次M MI減量5～10mg(PT U 50～100 mg)，減至最低有效劑量時維持治療。維持劑量M MI 1日5～10mg，PT U 1日50～100mg，總療程一般為1～1.5年。起始劑量、減量速度、維持劑量和總療程均有個體差異，需要根據臨床實際掌握。治療中應當監測甲狀腺激素的水平;但是不能用TSH作為治療目標，因為TSH的變化滯後於甲狀腺激素水平4～6周。

抗甲狀腺藥物的常見副作用是皮疹、皮膚瘙癢、白細胞減少症、粒細胞減少症、中毒性肝病和血管炎等。M MI的副作用是劑量依賴性的，PT U的副作用則是非劑量依賴性的。兩藥交叉反應發生率為50%。發生白細胞減少(<4.0×109/L)，但中性粒細胞>1.5×1009/L，通常不需要停藥，減少抗甲狀腺藥物劑量，加用一般升白細胞藥物，如維生素B、鯊肝醇等。注意甲亢在病情還未被控製時也可以引起白細胞減少，所以應當在用藥前常規檢查白細胞數目作為對照。皮疹和瘙癢的發生率為10%，用抗組織胺藥物多可糾正;如皮疹嚴重應停藥，以免發生剝脫性皮炎。出現關節疼痛者應當停藥，否則會發展為ATD關節炎綜合征，即嚴重的一過性遊走性多關節炎。

粒細胞缺乏症(外周血中性粒細胞絕對計數<0.5×09/L)是ATD的嚴重並發症。老年患者發生本症的危險性增加。多數病例發生在ATD最初治療的2～3個月或再次用藥的1～2個月內，但也可發生在服藥的任何時間。患者的主要臨床表現是發熱、咽痛、全身不適等，嚴重者出現敗血症，病死率較高。故治療中出現發熱、咽痛均要立即檢查白細胞，以及時發現粒細胞缺乏的發生。建議在治療中定期檢查白細胞，若中性粒細胞<1.5×109/L應當立即停藥。粒細胞集落刺激因子(G‐CSF)可以促進骨髓恢複，但是對骨髓造血功能損傷嚴重的病例效果不佳。在一些情況下，糖皮質激素在粒細胞缺乏症時也可以使用。PT U和MMI均可以引起粒細胞缺乏症，兩者有交叉反應。所以其中一種藥物引起本症，不要換用另外一種藥物繼續治療。

中毒性肝病的發生率為0.1%～0.2%。多在用藥後3周發生。表現為變態反應性肝炎。轉氨酶顯著上升，肝髒穿刺可見片狀肝細胞壞死，病死率高達25%～30%。PT U可以引起20%～30%的患者轉氨酶升高，升高幅度為正常值的1.1～1.6倍。PT U引起的中毒性肝病與其引起的轉氨酶升高很難鑒別。另外，甲亢本身也有轉氨酶增高，在用藥前應檢查基礎肝功能，以區別是否是藥物的副作用。還有一種罕見的MMI導致的膽汁淤積性肝病，肝髒活體檢查肝細胞結構存在，小膽管內可見膽汁淤積，外周有輕度炎症，停藥後本症可以完全恢複。

該患者在院外應用抗甲狀腺藥物後出現了肝功損傷及白細胞減少，所以不適合長期應用抗甲狀腺藥物治療。另外，甲狀腺不大，而且甲亢性心髒病、心力衰竭診斷明確，其心功能也不能耐受手術治療，所以也未選擇手術治療，而是應用了131I治療。

2﹒β受體阻斷劑

β受體阻斷劑常用於甲亢患者的輔助治療，控製甲亢的症狀，減慢心率。甲狀腺激素可以增加腎上腺能受體的敏感性，β受體阻斷劑從受體部位阻斷兒茶酚胺的作用，減輕甲狀腺毒症的症狀;在ATD作用完全發揮以前控製甲狀腺毒症的症狀。β受體阻斷劑還具有抑製外周組織T4轉換為T3的作用，還可阻斷甲狀腺激素對心肌的直接作用。目前使用最廣泛的β受體阻斷劑是普萘洛爾，1日20～80mg，每6～8小時1次。哮喘和慢性阻塞性肺疾病禁用;甲亢妊娠女性患者慎用;心髒傳導阻滯和充血性心力衰竭禁用，但嚴重心動過速導致的心力衰竭可以使用。而該患者院外曾經診斷心力衰竭，並應用強心利尿治療，故應用酒石酸美托洛爾1次25mg，1日2次，而未選擇對心肌有負性肌力作用的普萘洛爾治療。

3﹒保肝治療

抗甲狀腺藥物常見的副作用之一是對肝髒的損傷，可以引起轉氨酶升高和淤膽，其中甲巰咪唑主要是引起淤膽，該患者應用甲巰咪唑後出現了肝功能異常，但屬於輕度，所以未停用抗甲狀腺藥物，但同時應用了保肝藥物(複方甘草酸單銨和複合輔酶)進行保肝治療。

4﹒強心利尿

患者曾經在院外應用了強心利尿治療，所以剛住院時延續了院外的治療，後經進一步進行心髒超聲檢查，BNP測定，並請心內科會診後，考慮心功能正常，故停用地高辛，但繼續應用利尿劑呋塞米、螺內酯和鹽酸多巴胺，以減輕心髒負荷。

5﹒升白細胞治療

剛入院時患者雖有白細胞減少，但白細胞總數仍在3.0×109/L以上，所以隻口服了利可君以升高白細胞，但在之後的治療過程中，白細胞低至2.31 ×109/L，故應用了重組人粒細胞刺激因子皮下注射，以快速升高白細胞，避免因嚴重白細胞減低造成感染，加重病情，同時盡快提高白細胞也是為下一步131I治療甲亢創造條件。

重組人粒細胞刺激因子的常見副作用為骨痛及關節肌肉酸痛，多出現於用藥後白細胞迅速上升至正常水平或白細胞較前明顯升高的患者，通常無須臨床處理。用藥期間應密切注意尿道、尿量有無變化，是否出現水腫等症狀，一旦出現異常，應立即給予適當治療。應用期間應定期監測血常規，以免造成中性粒細胞過多，如周圍白細胞升至(2～5)×109/L時可停藥;如≥10 ×109/L或周圍血出現幼稚細胞時，應立即停藥。用藥期間還應監測腎功能、尿常規。

6﹒治療布氏杆菌病

由於布氏杆菌寄殖於宿主細胞內，故應選用在細胞內濃度高的有效抗菌藥，由於單藥治療複發率高，因此宜聯合用藥。世界衛生組織推薦的治療方案為利福平，1日600～900mg，聯用多西環素1日200mg，療程6周。羊、豬型感染者以四環素與鏈黴素合用為宜，四環素1日2g，分4次服用;鏈黴素1日1g，分2次肌內注射，3周為1療程。發熱一般於用藥後3～5日內消退，此時劑量可減為1日1.5g。一般采用2個療程，每次間隔5～7日。布氏杆菌病急性期最有效藥物為四環素，1次0.25～0.5g，1日4次，連服4周為1個療程。停1周後可依病情再用藥1～2個療程。必要時可以加用鏈黴素。本例患者選用四環素治療布氏杆菌病，臨床應用時注意監護：①四環素易致肝毒性，通常為脂肪肝變性，妊娠期婦女、原有肝功能損害的患者易發生肝毒性，與其他肝毒性藥物合用時可加重肝損害，與強利尿藥如呋塞米等藥物合用時可加重腎功能損害。長期用藥期間應定期隨訪檢查血常規以及肝、腎功能;②本例患者給予泮托拉唑抑酸治療，由於胃內p H增高，可使四環素吸收減少，活性減低，故四環素與泮托拉唑給藥應間隔1～3小時。