2型糖尿病和肥胖症已經成為全球範圍的大流行疾病，而肥胖是胰島素抵抗、高血壓、2型糖尿病、睡眠呼吸暫停等多種心血管疾病危險因素的核心。已有研究顯示，男性肥胖患者常伴隨性腺軸功能減退，睾酮水平明顯降低。睾酮可促進蛋白質合成，增加男性活動能力;睾酮不足，會對糖、蛋白質和脂肪的代謝產生不良影響。多項流行病學調查研究顯示，男性睾酮水平降低的人群，將來發生2型糖尿病的風險顯著增加;因前列腺癌而降低睾酮的治療，會明顯增加胰島素抵抗和2型糖尿病的發生。目前，對於男性肥胖伴發的性腺軸功能減退症(MOSH)尚缺乏足夠的重視。本文將圍繞疾病的發生率、發病機製以及治療措施進行討論。

        何為MOSH?如何診斷?

        人下丘腦-垂體-睾丸軸受很多因素的精密調控。肥胖男性睾酮水平明顯降低，促性腺激素[卵泡刺激激素(FSH)和黃體生成素(LH)]水平正常或輕度降低;在除外下丘腦垂體占位性病變及其他影響性腺軸功能的慢性疾病後，可考慮MOSH的診斷。

        MOSH常有睾酮缺乏相關的臨床表現，如勃起功能障礙(ED)、性欲減退、乏力、記憶力降低、情緒低落、骨量減少/骨質疏鬆以及腹部脂肪增多。

        一項以社區居民(40~79歲中老年男性)為對象的研究顯示，血總睾酮<8nmol/L和性欲降低有關，<8.5nmol/L可引起ED，<11nmol/L和晨勃次數減少有關，<13nmol/L可能引起機體活力降低。因此，在臨床中以睾酮水平<8nmol/L或遊離睾酮<220pmol/L作為診斷MOSH的標準，促性腺激素(Gn)可偏低或正常。

        MOSH的發生率和肥胖的嚴重程度相關。在體質指數(BMI)>30kg/m2的人群中，性腺功能減退症的發生率為40%~50%。北京協和醫院內分泌科的一項橫斷麵研究顯示，睾酮水平和體重、腰圍呈負相關性;在腰圍≥100cm者中，睾酮水平≤10nmol/L的發生率為85.7%。

        根據目前對於MOSH的認識，診斷包括以下要點：①BMI>30kg/m2;②有性腺功能減退症的症狀，包括性功能異常、男性乳房發育(GM)、陣發潮熱、乏力、情緒低落等;③在性激素結合球蛋白(SHBG)正常的情況下，重複測定兩次血總睾酮水平均<8nmol/L;④促性腺激素(FSH和LH)水平降低;⑤除外其他導致性腺功能減退的係統性疾病。

        因何而起?與何相關?

        正常情況下，下丘腦通過分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)調控垂體分泌Gn(FSH和LH)，進而促進睾丸產生雄激素和精子。睾丸則通過多條途徑負反饋調節下丘腦GnRH的分泌功能。首先，睾丸內的支持細胞[賽托利(Sertoli)細胞]可分泌抑製素(inhibin);其次，睾丸間質細胞[萊蒂希(Leydig)細胞]分泌的睾酮通過外周脂肪組織的芳香化酶作用轉化為雌二醇，二者均可負反饋抑製下丘腦分泌GnRH。

        在肥胖者體內存在著大量的脂肪組織，而芳香化酶則主要在脂肪組織中表達，將睾酮大量轉變成雌二醇。過高濃度的雌二醇則可負反饋抑製下丘腦GnRH分泌和垂體FSH和LH的分泌，導致睾丸產生的雄激素減少，還會引起GM(圖)。

        肥胖相關的其他因素，例如缺氧(睡眠呼吸暫停)、血糖升高、慢性炎症因子水平升高等，也可能會抑製下丘腦GnRH的分泌。研究顯示，血糖明顯升高的2型糖尿病患者，其LH分泌的脈衝頻率減少，導致睾丸分泌睾酮降低。

       如何治療?有何證據?

       減重

       MOSH的發病機製提示，減重可能是治療MOSH的最佳方案。

       已有研究顯示，無論是通過低熱卡的飲食控製，還是通過胃腸道減肥手術，隻要體重有明顯降低，肥胖患者體內的促性腺激素水平就會升高，睾酮水平也會隨之升高。

        最近一項薈萃分析(n=479，觀察時間超過28周)的結果顯示，通過不同方式減輕體重都可升高患者的睾酮水平。此項分析中，低熱卡限製飲食可使患者體重平均降低(9.8±4.5)%;胃腸道手術可使體重平均降低(32±5.4)%。限製飲食組的總睾酮水平升高2.9nmol/L[95%可信區間(CI)1.7~4.0]，胃腸道手術組的患者血總睾酮水平升高8.7nmol/L(95%CI6.5~10.9)。

        對接受胃腸道手術減肥的患者行進一步亞組分析顯示，膽胰分流術(胃腸道改道，可引起營養不良，減肥作用更強)和胃束帶手術患者的睾酮水平分別升高11.6nmol/L和6.1nmol/L(95%CI分別為7.1~16.0和2.4~9.8;P<0.0001)。進一步Meta分析顯示，患者年齡較小、術前體重越重、術後BMI降低幅度越大是術後睾酮水平升高的有利預測指標。

        手術後，患者的血雌二醇水平較術前下降8.9pmol/L(95%CI15.2~2.5，P<0.0001)，促性腺激素水平明顯升高。其中FSH升高1.8U/L，LH升高1.3U/L(95%CI分別為1.3~2.3和0.8~1.8)。

        綜合上述結果，減肥手術後隨著體重的降低，患者體內雌二醇水平降低，促性腺激素可明顯升高;且體重下降幅度越大，睾酮升高幅度越多。

        芳香化酶抑製劑

        芳香化酶抑製劑能夠阻斷外周組織中睾酮向雌二醇的轉化。肥胖患者應用此類藥物後，可使雌二醇水平降低，從而使雌二醇對下丘腦GnRH分泌的負反饋抑製作用減少，並導致垂體分泌的FSH和LH增多，進而促進睾丸產生更多雄激素和精子。

        一項研究納入12例肥胖患者，BMI為(45.7±3.0)kg/m2。應用芳香化酶抑製劑(來曲唑)治療6個月(用藥方案為每周1次、每次2.5mg)後，患者的雌二醇水平由(123±11)pmol/L降低至(57±7)pmol/L，LH從(4.4±0.6)U/L增至(11.1±1.5)U/L，FSH從(4.8±0.8)U/L增至(12.1±1.5)U/L，血總睾酮水平從(5.9±0.5)增至(19.6±1.4)nmol/L。

        其他類似研究還提示，芳香化酶抑製劑通過升高促性腺激素水平提高精子生成數量。

        以上臨床試驗結果和我們的臨床用藥經驗提示，芳香化酶抑製劑能明顯升高睾酮水平;但長期用藥能否給患者帶來更多的物質代謝獲益及對骨骼方麵的不良影響尚不明確。