專家簡介
範傑，美國匹茲堡大學醫學院外科學係終身教授;美國退伍軍人部匹茲堡健康中心外科研究部主任;美國McGowan再生醫學研究所研究員;美國國家科學院所屬生物科學研究院會員;美國聯邦執行委員會醫學科學貢獻獎獲得者。
主持美國創傷研究中心核心實驗室之一，承擔多項美國聯邦政府資助的研究項目，致力於創傷，膿毒症和多器官功能衰竭的細胞和分子機製的研究。在國際SCI刊物發表論文一百多篇，刊物包括NatureMedicine(自然.醫學雜誌)、JournalofClinicalInvestigation(臨床研究雜誌)等。擔任包括Nature,NatureMedicine等48家美國和歐洲學術刊物的編輯委員會成員或特約審稿人，為中國國家自然科學基金會，美國國家健康研究院，美國國防部，和英國癌症研究院等在內的多家基金組織的基金評審專家。
正文
膿毒症(Sepsis)是十分常見又凶險的病症，其本質是感染導致的全身炎症反應。膿毒症可進一步發展為嚴重膿毒症、膿毒性休克和多器官功能不全，是危重患者死亡的主要原因。膿毒症影響人群廣泛，發病率和死亡率高，據保守估計，中國每年有超過100萬例患者罹患膿毒症。目前，對膿毒症尚無特效治療方法。因此，在膿毒症基礎研究領域對其發病機製的深入研究是未來找到防治膿毒症方法的必要途徑。
鑒於此，醫學論壇網在中華醫學會第九次全國重症醫學大會會議間隙采訪了在膿毒症基礎研究領域深有造詣的美國匹茲堡大學醫學院外科學係終身教授、美國聯邦執行委員會醫學科學貢獻獎獲得者範傑教授，請他向大家介紹他在膿毒症基礎研究領域的近期進展和未來方向。
據範傑教授介紹，發生車禍事故或其他嚴重外傷的患者，一般會經曆兩次死亡高峰期。首次死亡高峰發生在事故後48小時以內，多由腦損傷和急性大出血所致;如果患者經搶救度過首次死亡高峰，患者還將麵臨發生在7天左右之後的第二次死亡高峰——全身炎症反應綜合症和多器官功能衰竭。
這一臨床現象引起了範傑教授的關注：為什麼局部外傷患者，如腿部外傷，以及失血性休克會導致多髒器損害?為解答這個問題，範教授開展了創傷致敏全身炎症反應的研究。
範傑教授發現，局部嚴重創傷可以通過致敏機體對感染的反應，進而發生更嚴重的全身炎症反應綜合征(膿毒症)。在膿毒症的發生發展中嗜中性粒細胞(Neutrophils)發揮著重要作用。範教授提出，如果能夠阻止中性粒細胞過度的器官浸潤以及激活，我們就有可能以此作為膿毒症治療的靶點;嗜中性粒細胞的遊走和激活實際上是通過和其他細胞(如血管內皮細胞、巨噬細胞)交互作用完成的。而在細胞與細胞的交互作用中，又由模式識別受體(patternrecognitionreceptors,PRRs)通過信號介導完成。範傑教授的這些研究結果已經發表在《自然.醫學，NatureMedicine》和《臨床研究雜誌，JournalofClinicalInvestigation》等高端雜誌上。
此外，範傑教授還關注細胞死亡在炎症發生、發展過程中的作用，並進行了相關的研究。他表示，細胞死亡同細胞增殖分化一樣，在生命進程以及維持機體內環境穩定中發揮著重要作用。然而，在細胞死亡調控炎症的研究方麵關注者卻比較少。範傑教授在研究中發現，膿毒症感染造成細胞死亡，死亡細胞反過來也會促進炎症反應過程。
“細胞死亡有很多種，包括致炎性細胞死亡和非致炎性細胞死亡;致炎性細胞死亡中又有多種機製。通過研究致炎性細胞死亡的信號分子調控機製，‘指導’細胞的死亡之路，將會是防治膿毒症的新靶點。”範傑教授指出。
範傑教授在膿毒症炎性反應機製方麵的研究顯示，創傷和失血性休克通過致敏模式識別受體PPRs，如Toll樣受體(TLRs)的信號通路，導致病原微生物入侵時機體對病原體相關分子模式(pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMPs)的高反應性，激活並啟動細胞內信號轉導通路，通過增強炎性細胞的激活和炎性介質的釋放，放大免疫應答，啟動全身炎症反應。
範傑教授的這些研究成果受到了膿毒症基礎研究領域的很大關注，加深了人們對膿毒症發生機製的認識。
關於膿毒症基礎研究的未來熱點，範教授指出“膿毒症基礎研究雖然取得了一些成果，但離人類攻克膿毒症的目標還十分遙遠”。範傑教授預測了未來膿毒症基礎研究的方向會表現在以下這些方麵。
在機體整體水平，將會越來越關注神經係統對免疫係統的調控。以前此類研究主要集中在神經係統對獲得性免疫的調控，如對T細胞和B細胞的調控。而實際上，神經係統對固有免疫的調控也相當重要，因為固有免疫直接影響機體第一時間對感染的反應。範傑教授表示。
其次，業界也將關注機體器官與器官之間的信號傳遞。此前人們普遍認為膿毒症全身炎症反應綜合征是有一些共同的刺激因子導致各髒器如肺、肝、腎的炎症反應;而實際上，範傑教授在研究中發現，這些機體器官發生炎症反應時並不同步，而是逐次誘導——可能的機製是，先發生反應的器官，通過釋放一些信號分子誘導其他器官的炎症反應。因此，他表示，未來此研究方向應更受關注。
“膿毒症多器官炎症反應，可能是需要器官和器官之間的溝通。這是一個新的理念”，範傑教授闡述，“這就需要我們去理解哪些器官，例如肝髒炎症反應發生後它將會產生哪些特異的介質，去誘導肺發生炎症反應?而肺發生炎症反應後又如何誘導腎發生炎症反應?等等”。
在細胞水平上，有至少三個方向應受關注。第一，固有免疫T細胞的作用與調節。
第二，炎症細胞極化的調節，主要是巨噬細胞(Macrophage)和嗜中性粒細胞的極化。這兩群細胞都不是單一的細胞，可以分成不同的亞群，而不同亞群在炎症中所發揮的作用各異，有的促進炎症的發展，有的助力炎症的消退。“搞清楚這些細胞極化的調控機製，從而誘導這些細胞向有助炎症消退方向發展，是未來研究的一個重點”。第三，細胞死亡對炎症的調節。
在亞細胞水平上，範傑教授表示，未來將比較關注線粒體應激和內質網應激對炎症的調節這兩個方麵。他闡述稱，細胞器應激可以顯著影響細胞的炎症反應的進程與方向，以及細胞的死亡方式。“對細胞器的調控也將可能成為防治膿毒症的靶點”。
在分子水平上，範傑教授關注三個方向：第一是炎症反應終止信號和通路的研究。第二是抵抗和耐受的新機製，包括“受訓免疫(trainedimmunity)”誘導和免疫應答的“預條件化(pre-conditioning)”等。第三是miRNA對炎症的調節以及研究結果的臨床轉化應用。據了解，雖然業界在信號係統方麵已經做了大量研究，範教授認為，在這方麵還需要再進一步細化。“膿毒症的精準醫療是我們努力的方向，而精準醫療要求我們對膿毒症的發病機製在各個層麵上具有相當深入的理解”。
關於中醫藥在膿毒症的研究領域如何突破?範傑教授表示，中醫藥在膿毒症領域應該大有可為，但是，中醫的辯症邏輯和複方效應使中醫藥的研究成果在國際上的發表受到了一定的限製。“這是東西方文化和邏輯思辯方法的差異所致”。範教授認為。“中醫藥的成果不應以在國際上發表的論文數量與級別作為衡量標誌，而須以臨床實際療效作為其成果的評估標準”。範教授指出。“臨床上反饋，中醫藥確實能夠解決一些臨床問題。例如，中藥血必淨在膿毒症的治療中顯示了療效。有同仁開展過血必淨的研究，發現血必淨能抑製內源性危險分子HMGB1的釋放以及削弱HMGB1的致炎作用。而我們的HMGB1的相關研究發現，在膿毒症的發病機製中HMGB1確實發揮了重要作用。由此來看，血必淨抑製HMGB1的作用是血必淨在膿毒症的治療中顯效的一個分子機製。這一事例說明，中醫藥在基礎研究領域還有很多潛力有待挖掘!”
