第一，在較早期的試驗中，由於應用的是效果較差的第一代血栓切除裝置，可能抵消了血管內治療的潛在益處。事實上，在SYNTHESISEXP試驗中，研究者對60%接受治療的患者采用了動脈內rtPA輸注來破碎血凝塊，這種做法在美國並不常見。相比之下，MRCLEAN試驗、ESCAPE試驗、EXTEND-IA試驗和SWIFTPRIME試驗則主要采用了支架取栓器。與支架取栓器的試驗相比，IMSⅢ試驗和MRRESCUE試驗的實質性再灌注[即腦缺血溶栓治療(TICI)分級為2b或3]率較低，分別為58%～88%、40%和27%。
第二，與較早期的研究相比，近期發表研究中的至再灌注時間較短。盡管至腹股溝穿刺時間與IMSⅢ試驗沒有顯著性差異(3.1～3.5小時)，但在ESCAPE試驗、EXTEND-IA試驗和SWIFTPRIME試驗中，至再灌注時間(分別為4小時、4.1小時以及4.2小時)較IMSⅢ試驗短(5.4小時)。因此，支架取栓器的另一個優勢在於，它們可能具有縮短從腹股溝穿刺到血管再灌注時間的能力。圖3A(見上期)顯示的是在6項已經完成的、血管內機械性血栓切除術試驗中，實質性再灌注(TICl分級為2b或3)率與有轉歸良好(90天mRS評分為0～2)患者比例之間相關性的散點圖，而圖3B(見上期)是症狀發作至再灌注時間與有轉歸良好患者比例之間相關性的散點圖。
第三，對於患者的入組，MRCLEAN、ESCAPE、EXTEND-IA以及SWIFTPRIME試驗與IMSⅢ和SYNTHESISEXP試驗不同，它們要求在基線時采用CT血管成像檢查來確認研究對象的近端動脈閉塞，從而可以建立一個同質性更好的隊列，該隊列更可能表現出血管內治療的益處。有幾項試驗還應用了更多基於成像的選擇性方法，這就有可能減小了再灌注治療無用的可能性。
對試驗人群的高度選擇，(可導致結果)有利於動脈內療法，這使四項試驗之一有受到詬病的可能。在MRCLEAN試驗中，雖然絕對獲益支持動脈內療法，但是，接受標準治療患者(其中90.6%接受IVrtPA治療)的轉歸，較先前一些研究中的結果差(達到mRS為0～2的患者比例：MRCLEAN試驗的19.1%對其他研究中單用IVrtPA組的35%～40%)。從IVrtPA治療至腹股溝動脈內穿刺時間延長(172分鍾)提示，盡管症狀發作至IVrtPA治療時間加快(時間的中位數為86分鍾)，但這些患者可能已經對IVrtPA治療較為抵抗，體現在這些患者在近3個小時後，仍持續存在近端動脈閉塞，而且是據此選擇患者。但是，我們無法證實這一猜測，因為這些試驗在發表時並未提供所有接受篩查的患者數及剔除的患者數。
另一個潛在的擔憂是，被中止的試驗更容易因樣本量減少而使結果的效應被誇大。近期的這三項試驗在MRCLEAN試驗發表後不久，因滿足預先設定的停止試驗規則而被提前終止，因此，對於治療獲益的大小，人們需要采取謹慎的態度來考慮這些試驗的結果。確實，最大的效應量出現在樣本量最小、研究對象選擇最嚴格的試驗中，即EXTEND-IA試驗[N=70，OR=3.8(95%CI為1.4～10.0)]，其次是SWIFTPRIME試驗(N=196，OR=2.7[95%CI為1.53～4.95])，然後是ESCAPE試驗[N=316，OR=1.8(95%CI為1.4～2.4)]。當然，這種梯度(差異)也反映了這三項試驗中成像檢查選擇患者嚴格程度的不同，所以也有可能與提前終止試驗無關。由於這些試驗均是在全球單獨的衛生係統中獨立重複進行的，因而可以防範療效隻是偶然有利於動脈內療法的可能性。未來的方向在美國，動脈內療法用於卒中仍不多(占所有AIS患者的1%～2%)，加上5%～7%接受IVrtPA治療的患者，大約有10%的患者接受了再灌注治療。由於成功救治卒中需要迅速進行幹預，所以更要強調的是改善院前急救係統和快速治療流程以及優化再灌注療法的實施，這應成為一個公共衛生的工作重點。公眾對腦卒中的體征和症狀的知曉不足，可引起急救醫療服務的應用及抵達醫院的延誤。對公眾進行有關卒中體征和症狀以及必須快速進行治療的教育具有重要意義(框3，見上期)。隨著卒中醫療組織體係的發展，地區性政策也需要考慮製定院前救治標準，將高度懷疑為近端動脈閉塞的卒中患者直接送往綜合性卒中醫療中心，而不是初級醫療機構或者非卒中醫療中心。
在院前以及院內啟動治療，以避免延誤，確實可以縮短卒中發作至治療的時間。在實施這些措施之前，美國絕大多數接受治療的患者，並沒有在到達醫院60分鍾內得到指南推薦17的IVrtPA治療。在參加美國卒中學會目標：卒中倡議(研究)的美國醫院中，實施院前和急診室最佳臨床實踐，將到達醫院至開始治療時間(door-to-needletimes)的中位數縮短至不超過60分鍾54。在國際上，芬蘭的赫爾辛基市以及澳大利亞的墨爾本市所作出的類似努力，也得到了甚至更好的成效，即入院至給藥時間可以穩步達到平均20～30分鍾。這個重大的改進歸因於以下三項最佳臨床實踐：⑴救護車預先通知急診室，以加強卒中治療小組的準備工作;⑵采取最初繞過急診室的策略，救護車直接將患者送去接受CT成像檢查;⑶在經CT掃描檢查排除腦出血後，立即預混和給予IVrtPA。在柏林進行了一個嚐試，在救護車中配備了卒中專業人員以及CT掃描儀，提出了到達醫院前的“救護車溶栓”(“ambulysis”，即在救護車內進行溶栓治療)的概念，結果顯示，采用“救護車溶栓”，可使32%的患者在缺血發生後的前60分鍾內接受了IVrtPA治療，相比之下，在接受常規院內標準治療的患者中，該百分比為5%(P)。較早進行溶栓治療，帶來的是減少了卒中後的症狀性顱內出血，降低了死亡率，以及患者有較好功能性的轉歸。
雖然有人提出了動脈內療法時間基準的推薦意見，但與IVrtPA操作改進相比，這些時間基準仍然研究得較少。數項研究已顯示，進行額外的影像學檢查、聯合應用血管內和經靜脈治療手段以及進行院間轉診，可顯著延遲動脈內治療，並使轉歸變差。確實，觀察性研究和最近完成的臨床試驗已經表明，至治療的時間每延誤30～60分鍾，血管內治療轉歸良好的幾率就會快速降低。獲得成功的ESCAPE、EXTEND-IA和SWIFTPRIME試驗，均強調了工作流程的效率和速度，目標是首次CT檢查至腹股溝穿刺的時間(照片至穿刺時間)少於60分鍾，這項臨床實踐可以通過質量改進倡議和站點診療監測得以強化。
最後，需要從人群健康的角度，就這些幹預措施以及支持這些幹預措施的基礎設施相關費用，與患者實際獲益進行權衡。衛生係統需要考慮改變目前的公共教育活動，以強調早期到達和應用急救醫療服務，通過院前分類和繞過醫院的政策，將卒中患者轉移至能夠提供動脈內治療的卒中醫療中心，簡化急診科選擇患者的影像學檢查流程，從而快速有效地篩選符合條件的患者，並對其進行治療。
循證指南
美國心髒學會和美國卒中學會現行指南17推薦，對於所有符合標準的患者(表3)，在0～3小時的時間窗內(Ⅰ類，證據水平為A)和在3～4.5小時的時間窗內(Ⅰ類，證據水平為B)， 均應該盡快給予IVrtPA治療(到達醫院至開始治療的時間應該少於60分鍾)，即使考慮使用其他輔助療法時，也是如此(Ⅰ類，證據水平為A)。無論選擇何種治療方案，都應該盡力減少或者避免延遲再灌注治療，因為越早進行再灌注治療，患者的臨床轉歸就會越好(Ⅰ類，證據水平為A)。
表3急性缺血性卒中患者靜脈及血管內再灌注治療的資格標準
根據大腦中動脈栓塞局部纖溶幹預試驗(MELT)以及PROACTⅡ試驗的結果，當前的指南還推薦，對於經過仔細選擇的(表3)、症狀發作6小時內的大腦中動脈閉塞的患者，可以采用rtPA進行動脈內溶栓治療(Ⅰ類，證據水平為B)。與上一代螺旋取栓器相比，發表於2013年的指南更為推薦應用支架取栓器(Ⅰ類，證據水平為A)，盡管如此，但是，它們對關於機械性血栓切除術的臨床有效性，作出了相當弱的推薦(Ⅱa類，證據水平為B)，其原因是未納入發表於2015年的MRCLEAN、ESCAPE、EXTEND-IA和SWIFTPRIME試驗的結果。
結論
對於症狀發作4.5小時內就醫的中至重度神經功能缺損患者，靜脈內rtPA治療仍為標準治療。對於一些由近端動脈閉塞引起中至重度神經功能缺損的急性缺血性卒中患者，血管內再灌注治療可改善患者轉歸。不管采用哪種方式，均應該在各卒中醫療組織體係中，致力加快進行再灌注治療。
[JAMA2015;313(14):1451-1462.doi:10.1001/jama.2015.305]
