一項薈萃分析評價了阿司匹林與對照治療或安慰劑相比，在預防AF患者卒中或體循環栓塞或死亡方麵的有效性，結果發現沒有益處。觀察到應用阿司匹林者中卒中減少19%，但該結果歸功於唯一的陽性研究，即AF患者卒中預防試驗(SPAF-Ⅰ)，該研究報告，與對照治療相比，應用325mg/d阿司匹林者的卒中或體循環栓塞減少42%。然而，對於阿司匹林的作用，SPAF-Ⅰ試驗內部異質性大。該研究有兩個大組：一組不能或不想服用抗凝藥。在這些患者中，一個亞組AF患者接受安慰劑治療，另一亞組接受阿司匹林治療。對於可以服用抗凝藥組，一個亞組接受安慰劑治療;另一亞組接受阿司匹林治療;第三組接受華法林治療。在能夠接受抗凝治療組中，與安慰劑相比，阿司匹林可使卒中危險顯著降低，降幅為94%。在不能接受抗凝藥治療組中，應用阿司匹林和安慰劑在卒中發生率方麵無顯著差異。確實，對於實在不適合抗凝治療的患者，人們常常考慮使用阿司匹林。在SPAF-Ⅰ試驗中，阿司匹林未減少75歲以上患者的卒中，也不能預防重度卒中。一項針對AF研究進行的薈萃分析顯示，應用阿司匹林時卒中或血管事件的降幅，隨年齡增長而下降，而阿司匹林和華法林在出血危險方麵無明顯差異。這也得到最近隨機試驗和隊列研究的證實，這些研究報告，應用阿司匹林與OAC在嚴重出血和顱內出血方麵無差異，不良事件更常發生於正在服用阿司匹林的高齡患者。
應用VKA時，抗凝控製的質量至關重要[通過治療窗內時間(TTR)來反映，INR目標值為2.0～3.0]。TTR與療效和安全性密切相關，高TTR時的卒中和出血發生率低。當INR持續高於3.0時，出血增加，特別是對於老年患者，而當INR低於2.0時，血栓栓塞發生率升高，甚至平均INR為1.7時，卒中的危險已增加2倍。因此，應用VKA需要定期抗凝監測，而且由於其與食物、藥物和酒精及其他因素的相互作用，存在顯著的患者間或患者內變異性。
在最近幾年，NOAC的可獲得性已經改變了AF患者卒中預防的格局。與VKA相比，NOAC可為卒中預防提供有效性、安全性和便利性。許多比較NOAC和華法林的3期試驗一直是很多綜述和薈萃分析的主題。
在近期一項納入RE-LY(隨機評價長期抗凝治療)、ROCKET-AF(在AF患者中，比較每日1次口服直接Ⅹa因子抑製劑利伐沙班與維生素K拮抗劑，對卒中和栓塞預防作用的試驗)、ARISTOTLE(阿呱沙班減少AF患者卒中和其他栓塞事件――編者注)、ENGAGE-AFTIMI48(新一代Ⅹa因子抑製劑在AF患者中的有效抗凝作用―心梗溶栓研究48)試驗的薈萃分析72中，42411名參與者接受NOAC治療，29272名參與者接受華法林治療。與華法林相比，NOAC使卒中或體循環栓塞事件顯著降低了19%(RR為0.81，95%CI為0.73～0.91，P<0.001)，主要與出血性卒中減少相關(RR為0.49，0.38～0.64，P<0.001)。NOAC還顯著降低全因死亡率(RR為0.90，0.85～0.95，P<0.001)和顱內出血(RR為0.48，0.39～0.59，P<0.001)，但增加了胃腸道出血(RR為1.25，1.01～1.55，P=0.04)。小劑量NOAC在卒中或體循環栓塞事件的總體降幅方麵與華法林相似(RR為1.03，0.84～1.27，P=0.74)，在出血方麵的(安全性)表現較好(RR為0.65，0.43～1.00，P=0.05)，但缺血性卒中顯著增加(RR為1.28，1.02～1.60，P=0.045)。
由於有4種不同的NOAC及VKA可以提供，醫師現在有了選擇的餘地，而且可以選擇適合患者的藥物。最初選擇一種藥物而非另一種藥物，有可能受不同患者特征的影響(表4)。在缺少頭對頭臨床試驗的情況下，臨床醫師不能直接比較兩種NOAC。然而，監管機構和衛生經濟分析曾經使用華法林作為對照藥物，間接比較了一種藥物與另一種藥物;鑒於試驗納入-排除標準和INR質量控製存在異質性，對這種間接比較(或網絡薈萃分析)應加以謹慎解讀。總的來說，有效性方麵的無實質性差異很少，盡管達比加群150mg每天2次，有可能通過減少缺血性和出血性卒中發揮最大功效，但其嚴重出血的危險與華法林相似。從安全性角度看，在出血方麵(表現)最好的為達比加群110mg每天2次、阿呱沙班和依度沙班。
在一些醫療保健係統中，喜歡先試用為期3～6個月的華法林，以確定高TTR(如>65%)是否可以達到。隻有當TTR仍然較差(<65%)時，才使用NOAC。這種策略有可能把患者置於卒中或體循環栓塞危險之中，因為在開始治療階段，抗凝治療不充分有可能導致過多的血栓栓塞事件(RR為1.71，95%CI為1.39～2.12)。許多臨床和藥物遺傳學因素已被提議作為華法林劑量或TTR的決定因素71,78。近期幾項隨機試驗以某種藥物遺傳學檢測作為預測華法林療效反應的一種手段，其結果一直令人失望。
表4 AF患者卒中預防口服抗凝藥的最佳選擇
表5 SAMe-TT2R2評分的定義，用於輔助維生素K拮抗劑(在高質量抗凝控製下)和非維生素K拮抗劑口服抗凝藥a之間的初始選擇
簡單的臨床危險因素已被納入一個新的評分，即SAMe-TT2R2評分78(表5)，該評分已被推薦作為識別尚未接受抗凝藥治療、服用VKA效果好(SAMe-TT2R2評分為0～2分)且達到TTR大於65%或70%概率大的新診斷AF患者的一種手段(圖)。相反，SAMe-TT2R2評分高於2分，提示這類患者通過服用VKA不太可能達到良好的TTR，因此開始時應使用NOAC，使患者不必經曆“試用華法林”階段。SAMe-TT2R2評分已經在獨立研究中經過驗證，顯示其可以識別TTR有可能差的患者。高SAMe-TT2R2評分意味著INR不穩定、血栓栓塞、死亡和出血的機會更大。這一方法已經在來自歐洲心髒病學會(ESC)血栓形成工作組抗凝治療特別工作組的立場文件中得到推薦。
淨臨床獲益
在進行有關血栓預防的決策時，一個重要的考慮事項是，需要權衡缺血性卒中預防與嚴重出血的潛在危險。許多方法可以確定抗栓治療的淨臨床獲益，如缺血性卒中減少與嚴重出血(如顱內出血)危險相比較的權重達1.5倍。盡管有人提出了計算淨臨床獲益的其他複雜加權公式，但沒有一個是完美的。
近期研究發現，對於具有至少1項額外卒中危險因素的AF患者，OAC有正的淨臨床獲益(缺血性卒中減少與顱內出血危險相比較的權重達1.5倍)。在NOAC中，達比加群和阿呱沙班對於CHA2DS2-VASc評分為1分的患者，通常有正的淨臨床獲益，而所有NOAC對CHA2DS2-VASc評分至少為2分的患者均有正的淨臨床獲益，一項建模分析顯示，在歐洲，(這些淨臨床獲益)可轉化為額外預防65000例心血管事件和死亡。基於獲得新型、更安全的OAC藥物後，缺血性卒中減少與顱內出血之間的權衡結果，計算出啟動OAC治療的閾值為卒中發生率0.9%/年。
AF治療指南
當唯一可用的口服抗凝藥為VKA時，關注重點為識別高危患者，以便有針對性地給予這種不方便的藥物VKA(如華法林)，因為使用VKA時需要抗凝監測，並且有其他限製。此外，較早的指南，如2006年ACC/AHA/ESC聯合指南使用CHADS2評分將患者分為低、中和高危層級，對於低危患者，推薦阿司匹林;對於中危患者，推薦阿司匹林或華法林;對於高危患者，推薦華法林。這樣一種方法不是很有效，許多的研究顯示高危患者治療不足，隻有大約50%患者使用OAC，而且有明顯的地區差異性91。而且，卒中危險是一個連續體，如果不治療的話，任何1項危險因素都會帶來風險，從而使AF患者暴露於致死性或致殘性卒中。
在2010年以及2012年要點更新的指南中，ESC指南提倡臨床實踐的改變，強調要識別無需任何抗栓治療的低危患者(包括女性在內的<65歲孤立性AF患者)。對於具有1項或以上卒中危險因素的患者，應給予OAC，優先選擇NOAC。如果使用VKA，推薦TTR高於70%。隻有在患者拒絕任何形式的OAC時，才可考慮給予阿司匹林-氯吡格雷聯合抗血小板治療(如果出血危險不是過高)，或效果較弱的阿司匹林單藥治療。推薦使用HAS-BLED評分評估出血危險。
在2012年，美國胸科醫師學會(ACCP)發布了AF患者抗栓治療的共識指南。它基於CHADS2評分，對於CHADS2評分≥1分的患者，該共識指南推薦OAC治療。在CHADS2評分為0分的患者中，應考慮到額外的非CHADS2危險因素，包括年齡65～74歲、女性性別和血管疾病，而存在多項非CHADS2危險因素時，應當接受OAC治療。
在2014年，新AHA/ACC/HRSAF指南5提倡使用CHA2DS2-VASc進行卒中危險分層，但在1種分類方法中，對於CHA2DS2-VASc評分為2分或以上者，推薦OAC治療，評分為0時不治療;然而，對於CHA2DS2-VASc評分為1分時，推薦則是“不治療，阿司匹林或OAC。”口服抗凝藥可以是NOAC或VKA。美國指南方法中對於CHA2DS2-VASc評分為1分的價值，近期在一項全國隊列研究中接受了檢驗，該研究有12935名CHA2DS2-VASc評分為1分但當時未接受抗栓治療的AF男性，在這種情況下總體年卒中發生率為2.75%。缺血性卒中的危險從患血管疾病AF患者的1.96%/年，到年齡為65～74歲AF患者的3.50%/年。對於CHA2DS2-VASc評分為2分(即有1項額外危險因素)的AF女性，年卒中發生率為2.55%，缺血性卒中危險從高血壓患者的1.91%/年，增至年齡為65～74歲患者的3.34%/年。丹麥全國隊列研究觀察到相似的結果，1年隨訪時，在具有1項額外卒中危險因素並且未接受治療的AF患者中，卒中事件發生率增加了3.01倍，死亡事件發生率增加了3.12倍。因此，對於具有1項額外卒中危險因素的AF患者，鑒於其缺血性卒中和死亡的高風險，仍應考慮OAC治療。
在2014年，NICE發布其新AF指南4。與一些指南不同的是，NICE指南是基於係統評價、證據評估和成本效益比。NICE指南提倡分別使用CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分進行卒中和出血危險評估。
圖 AF患者卒中預防中用於危險分層和抗凝治療選擇的流程圖
推薦首先識別不需要任何抗栓治療的低危患者。對於CHA2DS2-VASc評分為2分或以上的患者，應給予OAC治療，而對於評分為1分的男性，應考慮OAC治療。如果使用VKA，建議TTR高於65%。指南明確指出，由於阿司匹林的有效性極低、安全性差以及缺少成本效益，不應用於AF患者的卒中預防。
加拿大心血管學會(CCS)於2014年發布了要點更新，並提倡使用一種簡化、基於流程的方法，進行卒中危險分層。流程中的第一步是識別應給予OAC治療的65歲或以上患者。第二步是識別具有CHADS2危險因素、應接受OAC治療、年齡<65歲的患者。然後，對於CHADS2評分為0分、有“動脈疾病，即冠脈、主動脈或外周動脈疾病”、年齡<65歲的患者，推薦阿司匹林單藥治療。最後，對於無CHADS2危險因素、無血管疾病、年齡<65歲的患者，建議“不進行抗栓治療”。這種方法已在一項全國性隊列研究中得到檢驗，在該研究中，對於根據ESC指南具有OAC治療適應證，但根據2014CCS流程不推薦OAC治療的患者，由缺血性卒中、體循環栓塞或TIA組成的複合終點的第1年總發生率為4.32/100人-年;此外，既往有血管疾病且CHADS2評分為0分(即根據CCS流程僅推薦阿司匹林治療)的亞組患者，第1年隨訪時的事件發生率為4.84/100人-年94。因此，根據2014CCS流程，不推薦給予OAC的亞組，並非處於低風險之中，而且對於這類患者，應用ESC指南方法對於卒中危險分層更加精細。
總之，盡管指南提倡各種各樣的方法，但卒中危險分層和治療決策目前可以簡化。第一步就是識別不需要任何抗栓治療的低危患者，因其發生卒中的絕對危險低。低危患者是指無卒中危險因素(男性CHA2DS2-VASc評分為0分，女性為1分)、年齡<65歲的患者。隨後，對於具有至少1項額外卒中危險因素的患者，可以給予有效的卒中預防，即OAC治療，NOAC或VKA(圖)。因此，這包括CHA2DS2-VASc評分為1分的男性AF患者和評分≥2分的其他所有患者，而不論其他危險分層增強如何。在臨床應用和實用性方麵，這樣一種方法讓臨床決策變得非常簡單實用，而不必要進行有可能延遲治療決策的複雜調查。
應用指南中的危險評分來輔助治療決策，可以改善轉歸嗎?如上所述，應用CHA2DS2-VASc評分能夠細化卒中危險分層，並且能識別卒中危險仍然相當高、但既往在使用其他危險方案時被視為低危的AF患者。不管來自真實世界隊列還是建模分析均顯示，對於CHA2DS2-VASc評分≥1分的患者，應用NOAC的淨臨床獲益也是正值。的確，建模分析顯示，與較早的指南策略相比，使用ESC指南將轉化為歐洲和亞洲血栓栓塞、死亡和出血事件的額外下降。最後，指南依從性治療與療效和安全性轉歸的改善有關，無論是來自觀察性隊列還是基於試驗的隊列。
特殊考慮
慢性腎功能衰竭
有腎損害的AF患者代表了高危群體，顯示出卒中、心梗和嚴重出血危險更高。大約20%的AF患者顯示在2年內腎功能出現顯著下降，而且即使基線時腎功能正常或隻有輕度腎損害，也不能阻止一些患者進展至重度腎損害。
重度腎損害患者大部分被排除在隨機試驗之外，所有的NOAC確實有某種程度經腎髒排泄(最高的為達比加群，該藥也可由血液透析清除)。最初的觀察性研究(結論)不一致，提示應用華法林的卒中預防作用，被高嚴重出血發生率所抵消，特別是在需要透析的患者中。最近來自瑞典AF隊列研究37的數據提示，在權衡卒中減少與出血危險後，華法林仍與正淨臨床獲益有關，但強調了高TTR的重要性，以使不良反應最少。丹麥全國隊列研究也發表了相似的數據。
急性冠脈綜合征和經皮冠脈介入治療
許多AF患者患有冠狀動脈疾病。一些患者或許表現為急性冠脈綜合征(ACS)，或正在接受經皮冠脈介入治療，或者二者都有。這類患者處於高風險中，因此治療複雜，不得不使用OAC加抗血小板治療，以便平衡卒中預防、複發性心肌缺血、支架內血栓形成和嚴重出血危險(特別是顱內出血)的關係。最近，一個歐洲共識組回顧了觀察性數據和試驗數據，推薦在初始階段使用三聯治療(OAC、阿司匹林、氯吡格雷)，隨後使用OAC加一種抗血小板藥物(氯吡格雷優先)。1年後，患者可以接受單一OAC。對一些處於低栓塞危險或高出血危險的患者，初始三聯治療可用OAC加氯吡格雷代替。指南中所提到的OAC，可以是指NOAC或管理良好的VKA(TTR>70%)。第3代藥物洗脫支架也是優先選擇，隨著支架技術的改進，需要額外雙聯抗血小板藥物的時間可能縮短。
橋接治療
橋接治療指的是使用短效抗凝藥，如在長效口服抗凝藥停用時使用的低分子量肝素。橋接抗凝治療往往用於因手術操作而中斷抗凝治療期，並且伴有較高的出血和不良事件危險。實際上，觀察性數據和試驗數據不支持常規橋接治療的使用，因為與不中斷的OAC策略相比，這種方法的出血危險更高，且在血栓栓塞方麵無差異，因此，大部分操作使用後一種方法。然而，對於部分非常高危的亞組(如人工機械瓣膜置換)或許可以考慮使用橋接治療，因此，危險分層是重要的。基於來自隨機試驗事後分析的具有前景的數據，NOAC或許是有益的。然而，鑒於NOAC快速起效和失效，以及對腎功能的影響，使用NOAC時需要了解其藥理學。
左心耳封堵
左心耳(LAA)封堵概念的產生，是因為AF患者中大多數心房血栓來自LAA。因此，在過去的10年間，LAA在心髒外科手術中被切除，或最近使用各種各樣的裝置經皮封堵。例如，一項隨機試驗(PROTECT-AF)已經測試了WATCHMAN裝置，顯示LAA封堵裝置在安全性和有效性方麵不劣於標準治療(華法林)。與對照組相比，裝置介入組開始的並發症(如心包填塞)過多(7.4/100患者-年對4.4/100患者-年，RR為1.69，95%CI為1.01～3.19)，但在隨後的注冊研究中可以觀察到，隨著操作者變得更加熟練，這種差異減小。這些結果在PREVAIL試驗中得到證實，顯示術後7天以上LAA封堵在缺血性卒中預防或體循環栓塞方麵不劣於華法林。LAA封堵的其他方法也可用，但缺少隨機試驗。近期來自歐洲心律學會的一個立場文件，全麵評述了該文獻，並提出其應用實踐點。目前，對於有長期服用OAC禁忌證的卒中高危的患者，可以考慮LAA封堵。
心髒複律
對AF心髒複律，需要在心髒複律前至少給予3周OAC，複律期間及之後繼續給予OAC。近期關於NOAC的數據或許支持其用於輔助心髒複律，並且與操作延遲減少有關，與之相反，應用VKA時因等待(達到)治療性INR而使操作延遲或取消的情況常見。無論節律控製(通過心髒複律或消融)是多麼明顯的成功，患者存在卒中危險因素時，應繼續服用OAC。節律控製不應被當作停用OAC的依據。
患者的價值觀及偏好
在決定AF治療策略以及治療依從性方麵，患者的態度及偏好是重要的，這種意識提高是明顯的。特別是使用NOAC(其半衰期短)時，依從性差可能與卒中和死亡危險更高有關。僅為了預防1次卒中，患者甚至需要準備好發生4次嚴重出血事件。與之相反的是，醫師更關心的是避免嚴重出血，甚至以患者承受卒中為代價。
結論
在AF患者卒中預防領域，近期取得了顯著進展。治療已經有了非常大的改變，人們認識到卒中預防是AF管理的基石。確實，第一步是使用CHA2DS2-VASc評分識別低危患者，然後，醫師可為具有至少1項額外卒中危險因素的患者，提供有效的血栓預防(即OAC)。臨床醫師不應提供阿司匹林用於AF患者的卒中預防。使用這些方法，臨床醫師可以改善AF患者的轉歸，並減輕AF相關卒中的巨大負擔。
[JAMA2015;313(19):1950-1962.doi:10.1001/jama.2015.4369]
