在美國，卒中是致失能的一個首要原因，是位居第五的死亡原因。急性缺血性卒中(AIS)是由於向腦供血的一隻動脈發生阻塞，從而引起腦組織死亡及局灶性神經功能缺損。據估計，美國每年有70萬人發生缺血性卒中，給社會造成超過7千萬美元的花費。發生一次毀滅性的卒中，對患者個體以及家庭的打擊都是無法估量的。相對於死亡，多數老年患者更加害怕致失能的卒中。因此，在缺血性卒中後改善患者的神經功能轉歸，是一個應優先考慮的、重要的社會問題，這個問題也已吸引了眾多臨床、基礎研究者以及政府資助機構和企業的強烈關注。與缺血的動物模型一致，AIS治療的首要目標是盡快解除動脈阻塞(血管再通)和恢複大腦血流(再灌注)，從而減輕腦組織的損傷，並改善疾病轉歸。
根據強有力的證據，人們達成的基本共識是，對於症狀發作4.5小時內就診的患者，靜脈給予重組組織型纖溶酶原激活物(IVrtPA)治療是有益的。然而，許多患者表現為一支近端腦動脈阻塞，且發病超過4.5小時，或者存在全身溶栓治療的禁忌證(即，近期接受大手術或存在活動性出血等)。出於這些原因和因為靜脈溶栓治療對近端動脈阻塞相對效果不佳，采用基於導管或動脈內途徑直接清除凝血塊並恢複腦血流，一直是近期隨機臨床試驗研究的熱點問題。我們對急性卒中治療進行了評價，重點是近期研究已表明可以改善大多數重度AIS患者轉歸的動脈內治療。
檢索方法及結果
我們對MEDLINE數據庫中1990年1月1日至2015年2月11日期間發表的文獻進行了係統性檢索，以檢出有關探討溶栓及機械性血栓切除術在急性卒中管理中作用的研究。我們檢索的醫學主題詞采用多詞組合方式，包括腦缺血/藥物療法、卒中藥物/療法、組織型纖溶酶原激活物、纖溶劑、血管內操作、血栓切除術、時間因素、緊急救治、治療轉歸，多中心研究及隨機對照試驗。報告急性溶栓和機械血栓切除術轉歸的研究也被納入本綜述。我們的檢索僅限於人類研究，對語言無限製。還對所納入研究的參考文獻進行了複習，以對本檢索進行補充。共選擇了68篇文獻(N=108082例)用於評價。
背景
有關AIS治療的病理生理學核心假說是，1支腦動脈出現阻塞後，一些低灌注的腦組織存在發生永久性梗死的危險，如果迅速恢複血流，可挽救此部分腦組織(框1)。緊急再灌注治療的目標就是防止這些有危險的(腦)組織(也被稱作缺血半暗帶)進展為不可逆性梗死(圖1)。與此相反，缺血核心區定義為已發生不可逆損害的腦組織，因而不能通過再灌注治療來挽救。對於AIS患者，缺血半暗帶模型預示，越早期給予再灌注治療，轉歸越好。在急性動脈阻塞的最初幾分鍾至幾小時內，缺血半暗帶組織將逐漸進展為梗死核心，恢複血流的可能益處將隨時間的推移而逐漸減小。據估計，在缺血性卒中發生過程中，動脈每發生1分鍾的閉塞，就會導致200萬個神經元的死亡，如果動脈閉塞超過10小時，則相當於26年正常衰老過程中預期的神經元消失數目。
存在缺血半暗帶，或根據定義，未得到及時再灌注的所有半暗帶組織，最終都會發生不可逆性梗死，盡管人們對這一點沒有爭議，但將核心梗死區與真正的半暗帶區分開一直是一個挑戰。另一個重要挑戰是鑒別真正的半暗帶與低灌注、但尚無梗死危險的腦區(良性血流減少)。確實，在近期的多項試驗中，如采用基於影像學的結果選擇再灌注療法這個概念，得到的結果各不同，部分原因是未能準確判定真正的半暗帶與核心梗死體積。
緊急再灌注療法
迅速對有梗死危險的腦組織進行血流再灌注的策略，包括靜脈或動脈內給予溶栓藥，以及在血管造影或透視引導下應用各種血栓切除術裝置。
靜脈溶栓治療
在20世紀90年代，美國國立神經疾病與卒中研究院(NINDS)所資助的2項對IVrtPA治療與安慰劑進行比較的臨床隨機試驗，對624例症狀發作3小時內就診、有缺血性卒中症狀的患者進行了評價。接受IVrtPA治療患者的良好轉歸，較接受安慰劑者絕對增加16%[3個月時mRS評分為0～1的患者比例：IVrtPA治療組的42.6%對安慰劑組的26.6%，P<0.01，為獲益而需要治療的患者數(NNTB)為6例)，表1]。盡管IVrtPA治療組症狀性腦出血危險升高(症狀性腦出血發生率：IVrtPA治療組的6.4%對安慰劑組的0.6%，P<0.001)，但該治療所帶來的獲益遠大於這個危險。因此，美國食品與藥物管理局(FDA)批準將IVrtPA用於治療症狀發作3小時內就診的急性卒中患者。隨後，歐洲一項臨床隨機試驗納入了821例年齡<80歲、症狀發作3～4.5小時內就診、有中度嚴重缺血性卒中症狀的患者。結果也顯示了IVrtPA治療的益處，但效應量較低(mRS評分為0～1的患者比例：IVrtPA治療組的52.4%對安慰劑組的45.2%，P=0.04，NNTB=14例)。
采用這種二分法對沒有或輕微失能進行分析，NINDS試驗和歐洲急性卒中合作研究Ⅲ(ECASS-3)的結果引人注目。然而，如果分析整個失能範圍內轉歸改善的動態變遷(即mRS評分的順序轉變)，IVrtPA與獲益的相關性甚至更強(0～3小時治療窗組的NNTB為3例，3～4.5小時治療窗組為7例)。這些試驗以及進一步的確認研究均證實，IVrtPA是症狀發作3小時內AIS患者的一個標準療法。盡管FDA未批準將IVrtPA用於3～4.5小時時間窗患者的治療，但在某些卒中管理指南中，推薦IVrtPA用於年齡<80歲、無禁忌證、有中度嚴重症狀患者的治療(框2)。
一項對IVrtPA試驗(納入2775例患者)進行的薈萃分析確認了溶栓療法療效的時間依賴性，根據治療時間窗的不同，出現良好轉歸的校正後比值比分別為：0～90分鍾為2.55(95%CI為1.44～4.52)，91～180分鍾為1.64(95%CI為1.12～2.40)，181～270分鍾為1.34(95%CI為1.06～1.68)。如果4.5小時之後再接受IVrtPA治療，患者沒有淨獲益。該薈萃分析還證實，症狀性腦出血發生危險與NINDSIVrtPA試驗結果相似[IVrtPA組的5.2%與對照組的1.0%，OR=5.37(95%CI為3.2～9.0)]。對於各卒中亞型患者以及所有中重度卒中患者，接受IVrtPA治療者的轉歸均優於接受安慰劑治療者。然而，單用IVrtPA治療後，頸內動脈閉塞和近端大腦中動脈閉塞的再通率僅分別為10%～15%和25%～50%，僅有35%～40%的患者轉歸良好(如功能獨立)。這些數據提示，近端動脈閉塞(如大腦中動脈和頸內動脈)可能對單用IVrtPA治療相對不敏感。由於近1/3的AIS患者為近端動脈閉塞，且近端動脈閉塞通常會引起更為嚴重的卒中，如未進行有效的再灌注，則與不良轉歸相關，所以，通過找到替代方法或輔助方法，以獲得比單獨應用IVrtPA可能達到的、更高的血管再通率，已經成為幾項大型臨床隨機試驗關注的焦點。
動脈內治療
盡管基於導管、對近端大血塊的治療，應該能夠改善疾病轉歸，但采用第一代方法的早期試驗顯示，雖然該方法成功達到了血管再通率，但臨床上並未顯示獲益(表2，見下期)。
藥物溶栓
Prolyse用於急性腦血栓栓塞(PROACT)Ⅱ試驗評估了動脈內給予重組尿激酶原(r-proUK)聯合肝素(2000U靜脈推注，隨後靜脈滴注，500U/小時，共4小時)與單用肝素相比的有效性，研究是在180例經血管造影證實大腦中動脈閉塞、症狀發作後6小時內就診的患者中進行。由於該試驗不允許進行機械碎栓，導致該結果在當下難以解讀。該研究以發病後90天達到功能獨立(即MRS評分為0～2)為目標終點[r-proUK組達到終點的患者占39.7%，對照組為25.4%，OR=2.13(95%CI為1.02～4.42)，P=0.04，NNTB=7]。但r-proUK組症狀性腦出血危險較高(r-proUK組為10.2%，對照組為1.9%，P=0.06)。由於r-proUK治療為邊際獲益，且被損害危險升高部分抵消，因此，FDA沒有批準r-proUK用於AIS患者動脈溶栓的治療。值得注意的是，隨後對日本一項類似研究[比較采用尿激酶與最佳臨床醫療(對照)效果]進行的二次分析，結果也支持了PROACTⅡ試驗的結果(mRS為0～1的患者比例為尿激酶組的42.1%對對照組的22.8%，P=0.045;症狀性腦出血發生率為尿激酶組的8.8%對對照組的1.8%，P=0.21)。
機械血栓切除術
隨著導管引導下的機械血栓切除設備的引入，AIS的血管內治療得到了持續發展。基於大型多中心病例注冊研究所報告的機械取栓設備在技術上的有效性和安全性，FDA已批準了數個機械血栓切除設備用於治療AIS。這些設備可使閉塞的近端動脈成功再通，且並發症發生率在可接受的範圍內。
圖1 急性缺血性卒中後大腦低灌注區域
表1 NINDS及ECASS-3試驗結果的總結
在這些研究中，7%～19%的患者發生過設備及操作相關的並發症，如設備斷裂、血管穿孔和出血及非靶動脈栓塞(圖2，見下期)。
在血管造影指引下，經導管將機械血栓切除設備引入股動脈，到達受累動脈。然後經導管將微導管和導絲通過導管繼續插入到閉塞的顱內血管處開始進行血栓清除，與此同時實施近端球囊封堵以防止手術過程中發生遠端栓塞。經批準的設備作用機製有所不同：⑴螺旋取栓器是通過插入和包裹血凝塊後，將其拉回至導管內，從而去除血栓;⑵抽吸型設備在近端抽吸，去除血栓;⑶支架型取栓器通過在血管閉塞部位處釋放支架立即恢複血流，之後血栓夾在支架和血管壁之間，隨著支架的移出被取出(圖2)。
上一代(血栓切除血栓切除)設備
基於單組研究的結果，FDA批準螺旋取栓器和抽吸取栓器上市，在這些單組研究中，與來自PROACTⅡ試驗中的曆史對照組相比，螺旋取栓器和抽吸取栓器治療改善了各種近端動脈閉塞的血運重建，但是，其臨床有效性(即改善患者的功能性轉歸)並沒有得到證實，原因在於並沒有將這些設備與其他治療或安慰劑組進行直接比較。
此後，兩項3期臨床隨機試驗對采用上一代血管內療法(即螺旋取栓器、抽吸型裝置和動脈內溶栓)治療AIS患者的有效性進行了評價。卒中介入治療(IMS)Ⅲ試驗對標準劑量IVrtPA與低劑量IVrtPA聯合動脈內rtPA溶栓或機械血栓切除進行了比較，在聯合治療組中，79%患者接受動脈內rtPA溶栓，45%的患者經螺旋取栓器和抽吸取栓器取出血凝塊，僅1%的患者接受了支架取栓器治療。所有入組的患者均在基線時經神經影像學檢查除外了顱內出血。46.6%的患者沒有進行操作前血管成像選擇，從而導致動脈內治療組中有89例(21%)無近端動脈閉塞的患者被納入意向治療分析。該試驗在6年內納入了656例患者後，因結果無用而停止。兩個治療組的長期功能性轉歸沒有顯著差異，90天時mRS為1～2的患者比例：聯合療法組的40.8%對IVrtPA組的38.7%，絕對差異為1.5%(95%CI為-6.1%～9.1%)，死亡率和症狀性腦出血發生率也無顯著差異，分別為聯合療法組的19.1%對IVrtPA組的21.6%(P=0.52)和聯合療法組的6.2%對IVrtPA組的5.9%(P=0.83)。
(未完待續。後續內容包括動脈內治療的其他內容，基於成像結果選擇患者，血管內試驗的比較，未來方向，循證指南，以及總結)。
[JAMA2015;313(14):1451-1462.doi:10.1001/jama.2015.305]
