病史簡介
患者女,30歲。因咳嗽、喘憋20餘天,加重1周入院。患者於20多天前受涼後出現咳嗽、咯少量白粘痰,活動後喘憋明顯,無發熱、咯血、胸痛。於外院查血常規WBC 14.9×109/L,中性粒細胞77%。X線胸片:雙下肺片狀影,右下肺為著。考慮為“氣管炎”,予阿奇黴素250 mg/d治療6天無效,病人喘憋進行性加重?熏夜間不能平臥,偶伴血絲痰。為進一步診治收入我院。患者既往有反複“上呼吸道感染”,1976年患“急性腎小球腎炎”,此後間斷尿蛋白(+),未監測腎功能。半年前因類似喘憋、伴頭暈,於我院測血壓150/100 mmHg,X線胸片提示“心功能不全”,經間斷利尿、降壓治療症狀有所緩解。
分析
年輕女性,急性起病、病程20天,發病誘因為呼吸道感染,以喘憋、不能平臥為主要表現,結合6月前的類似發作,考慮急性心功能不全可能性大。需要臨床進一步證實,包括查體、心電圖(ECG)及超聲心動圖(UCG)檢查。
入院查體 T 36.2℃,Bp 130/90 mmHg,半臥位,麵稍紅,上肢穿刺部位可見瘀斑,下肢網狀青斑,雙側頸靜脈充盈。雙下肺可聞及濕羅音,心界稍大,心率120次/分,奔馬律,主動脈瓣第二聽診區可聞及III/6級舒張期雜音。肝脾不大,雙下肢凹陷性水腫。ECG示:竇性心動過速;UCG示:主動脈瓣膜增厚,中度主動脈瓣關閉不全(AR)、輕度主動脈瓣狹窄(AS);左房、左室增大(收縮末內徑43 mm),左室收縮功能減低(LVEF 25.4%)。肌酸激酶(CK)31 U/L,肌鈣蛋白I(CTnI)陰性。予左氧氟沙星抗感染,吸氧、利尿、強心等治療後,病人喘憋逐漸緩解。
根據體格檢查病人有雙下肺濕羅音,UCG示心髒擴大、左室收縮功能明顯減低,“急性心功能不全”的診斷明確。經積極抗感染及強心、利尿治療後心衰症狀有所緩解。但臨床上的診斷難點在於尋找急性心功能不全的病因。我們考慮病因有以下幾種:⑴風濕性心髒病(RHD) UCG證實存在瓣膜病變,結合其發病年齡相對年輕,既往反複“上呼吸道感染”、“急性腎小球腎炎”,存在慢性RHD的基礎,故應首先考慮RHD。但患者無風濕熱反複發作的典型臨床表現,如遊走性關節腫痛、皮下結節或環形紅斑,故診斷依據不足。⑵先天性心髒病 先天性主動脈瓣狹窄、繼發性AR,病情可相當隱匿,逐漸出現左心室擴大及心功能不全;但此診斷應以瓣膜狹窄為主要病變,與本例特點不符。⑶病毒性心肌炎、缺血性心肌病或擴張性心肌病 本例UCG提示左房、左室擴大,應考慮心肌病變導致心髒擴大、心功能不全的可能,但均無法解釋瓣膜病變。此時所遇到的困難,需要臨床尋找更多的線索以求突破。
實驗室檢查 血常規:WBC(10.1～18.6)×109/L,中性粒細胞81%～93%,Hb(100～129)g/L,PLT 22×109/L。血塗片:部分細胞可見空泡,成熟紅細胞中偶見盔形、三角形、不規則紅細胞。PT+A:凝血酶原時間(PT)16.9s,部分凝血活酶時間(APTT)60.9s(正常值23.0～37.0),纖維蛋白原(Fbg)>4.5g/L(正常值2.0～4.0)。彌散性血管內凝血(DIC)全套:D-二聚體正常,纖維蛋白降解產物(FDP)(5～10) mg/L(正常值<5),3P(-)。免疫球蛋白(Ig):IgG、IgA、IgM均低於正常值。補體:C3正常,C4和CH50降低。抗核抗體(ANA)3次、抗dsDNA、抗可提取的核抗原(ENA)抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)、自身抗體、抗心磷脂抗體(ACL)2次均陰性,狼瘡抗凝物(LA)47.2～67.6s(正常值33.3～39.3s),血小板抗體IgG(PAIgG)252 ng/107PA(正常值<128)。
追問病史,患者於1990年因皮膚瘀斑於外院查血小板(40～50)×109/L,監測PLT變化不大,未進一步診治。近3年先後自然流產3次(均於妊娠11周左右)。外院曾查病毒學指標、宮腔鏡、抗滋養層抗體、其丈夫精液及夫婦染色體均未見異常。患者曾出現日曬後口腔潰瘍、麵部發紅,無皮疹、關節腫痛、口眼幹、肌痛、肌無力。
常規檢查發現關鍵的線索是嚴重的血小板減少,而以上討論的心髒疾患均難以解釋這種改變,因而使我們的診斷思路轉向係統性疾病,也自然而然地以血小板減少為線索。結合患者為年輕女性,有習慣性流產病史,而外院檢查未明確病因的特點,臨床上高度提示抗磷脂綜合征(APS)的可能。進一步檢查證實患者符合APS的診斷標準:⑴臨床標準:妊娠失敗(先後3次自然流產);⑵實驗室標準:2次LA陽性(雖未間隔6周以上)。目前國際上將不伴有自身免疫疾病、感染、腫瘤的APS稱為原發性APS(PAPS)。本病例血小板減少的病程長達10餘年,感染、腫瘤所致的繼發性APS可基本除外;同時經篩查免疫學指標,尚無係統性紅斑狼瘡(SLE)等自身免疫病的證據。故目前診斷為PAPS。值得一提的是,ACL、LA作為目前臨床上最常檢測的抗磷脂抗體(APL),二者具有異質性,約80% LA陽性患者同時ACL陽性,20% ACL陽性患者同時LA亦陽性;且LA陽性患者發生血栓事件的比例高於ACL患者。因此臨床上懷疑APS時,需同時測定LA和ACL。
那麼,APS是否能解釋其心髒病變、尤其是心功能不全呢?複習文獻,APS(包括原發性和繼發性APS)累及心髒可有不同的臨床表現,其中以瓣膜病變、冠狀動脈病變最為重要,少見的亦有心肌病變及心髒內血栓形成。⑴瓣膜病變 文獻報道發病率在35%～75%,且隨機在心髒瓣膜病變的患者中測定APL高滴度陽性者亦達21%;主要累及二尖瓣、主動脈瓣;其機製被認為與APL在瓣膜表麵沉積,從而激活內皮細胞有關。臨床上多數患者無症狀,而僅在體格檢查或UCG時發現,隻有5%的患者發展為心功能不全、甚至需要瓣膜置換手術。瓣膜病變與腦梗塞高度相關,提示瓣膜損傷形成血栓、易導致動脈係統栓塞。UCG檢查有瓣膜增厚、贅生物2個特點,導致瓣膜關閉不全,而瓣膜狹窄者極為少見。本例患者有血小板減少病史10餘年、習慣性流產病史3年,而心衰症狀僅6個月,提示APS實際病程相當長,而心髒瓣膜病變進展十分隱匿,查體發現心髒雜音、UCG確證有主動脈瓣增厚(AR為主、輕度AS),均與文獻報道的臨床特點相符。但是患者年輕,UCG提示左室僅輕度增大,而左室收縮功能嚴重減低(LVEF僅為 25.4%),似乎很難單純用慢性瓣膜病變解釋,考慮尚存在其他心髒病變的可能。⑵冠狀動脈病變 Hamsten等在1986年首先通過回顧性研究發現APL陽性增加心肌梗死的危險性,且在特定人群(年齡<45歲,既往有動靜脈血栓病史或不良孕產史)患心肌梗死的患者中測定APL陽性者亦達5%～15%;其機製與多種抗體(包括APL、抗β2糖蛋白I抗體、抗氧化的低密度脂蛋白抗體等)損傷相關;臨床表現為不同類型的心血管事件(如心絞痛、心肌梗死等)。本患者無心肌缺血的典型胸痛,ECG、心肌酶譜可除外心肌梗死,UCG亦無局限性室壁運動異常,故此次的急性心功能不全很難用冠脈病變解釋。⑶心肌病變 為APS累及心髒的少見表現,其機製被認為是微血管血栓性病變導致心肌細胞收縮力下降、甚至心肌大麵積壞死有關。主要表現為急、慢性心功能不全,UCG典型的室壁運動普遍減低具有重要提示意義。該患者的臨床特點及UCG檢查結果相符,特別是對APS積極治療後在瓣膜病變仍存在的情況下,LVEF明顯改善,也間接證實了該患者心肌受累的診斷。
進一步檢查顯示,病人有腎損害證據;尿蛋白100mg/dl,尿沉渣:紅細胞3～5/高倍鏡視野;尿蛋白定量(2.52～2.69)g/24h。血生化:白蛋白30g/L,A/G0.9,血清肌酐(Cr)282.9 umol/L(正常值53.0～132.6),尿素氮(BUN)13.6mmol/L(正常值1.07～7.14),肌酐清除率(Ccr)17.4 ml/min(正常值80～120)。B超和CT:左腎稍小,右腎小,位置下前移,脾大。彩超:雙腎動靜脈未見異常。
另一個值得討論的問題是,患者既往有可疑“腎小球腎炎”病史,那麼其腎髒損害是否與APS相關?APS的腎髒病理改變主要為腎血管血栓形成,從腎動/靜脈主幹到腎小球毛細血管的各級血管均可受累,以血栓性微血管病(TMA)最為典型。病理可見血管壁纖維素樣壞死、增厚,血管腔內血栓形成、部分再通,免疫熒光檢查無免疫複合物沉積;臨床上可表現為不同程度的蛋白尿、高血壓、腎功能不全。患者的腎髒損害的表現雖無特異性,但從一元論的角度出發,確實可用APS的腎髒受累解釋。而進一步明確病因最直接、有效的方法是腎穿刺活檢,對除外隱匿性SLE、狼瘡性腎炎,或其他類型的腎小球腎炎同樣意義重大。然而,患者有嚴重的血小板減少、出血傾向,且右腎為遊走腎、雙側腎髒縮小,伴慢性腎功能不全,這些均為腎穿刺的絕對禁忌證。另外,進一步明確腎髒病理對治療方案的選擇並無更多幫助,因此我們最終放棄了腎穿刺活檢的計劃。
患者入院後出現間斷頭暈、一過性右上肢疼痛、無力。彩超示雙上肢、雙下肢動靜脈未見血栓;經頭顱多普勒(TCD)示:右頸內動脈終末段狹窄,右大腦前動脈血流減慢,右頸內動脈顱外段血流信號消失。頭顱CT:雙枕葉低密度影(右側為著),梗塞可能性大,腦萎縮改變。心衰逐步控製後,患者仍間斷訴氣短,血氣分析(自然狀態):動脈血氧分壓(PO2)65.0 mmHg。UCG示:中度肺動脈高壓(PAP 65 mmHg)。
患者的APS有多係統受累表現,病情危重,是否可診斷為災難性抗磷脂綜合征(CAPS)呢?CAPS指APS患者同時或短期內(數天至數周)進行性出現≥3個部位血栓形成,常累及腦、腎、心或肺等重要器官,常因出現多器官功能衰竭?穴MOF?雪而死亡。該患者除了急性心、腎功能不全以外,還同時存在其他重要髒器受累的表現:(1)腦梗塞:患者有一過性右上肢無力,頭顱CT證實有腦梗塞。(2)肺血栓栓塞(PTE):有嚴重的低氧血症及肺動脈高壓。
在確診CAPS後,用甲潑尼龍(MP)1.0g/d衝擊3天,同時靜滴丙種球蛋白(IVIG)10g/d 3天;繼予潑尼鬆龍60mg/d,環磷酰胺(CTX)0.2g/d靜脈推注,腸溶阿司匹林(75～100)mg/d、低分子肝素(速避凝0.4ml 2次/d皮下注射)過渡至華法林3 mg/d,經上述積極抗凝治療後,患者無喘憋發作、夜間可平臥;複查血常規WBC 13.1×109/L,Hb 115g/L,PLT 181×109/L;尿蛋白(-)。腎功能:Cr 212.2μmol/L;PT+A:PT 30.1 s,PT 國際標準化比值(INR) 2.59,APTT 45.4s。UCG:LVEF 53%,肺動脈壓正常;自然狀態下血氧分壓 89.4mm Hg。
從皮質激素、免疫抑製劑和積極抗凝的療效來看,該患者的重要髒器功能均明顯改善,亦證實了我們的診斷。
至此,以PAPS較為圓滿、客觀地解釋了該患者的係統性損害的全貌。進一步需要考慮的是APS治療方案的選擇。由於目前缺乏大規模前瞻性對照研究的資料,APS的治療仍是經驗性的,主要針對高凝和免疫機製。(1)抗凝是APS最關鍵的治療。通常開始采用肝素,然後用華法林長期維持(PT的INR應達到3.0)。(2)免疫抑製治療對降低自身抗體滴度、改善預後意義重大。腎上腺糖皮質激素常用於合並有嚴重血小板減少或溶血性貧血的患者,對同時存在SLE或其他風濕性疾病的繼發性PAS患者,需要聯合應用免疫抑製劑,尤其是CAPS,如不及時治療,會很快危及生命。目前尚無治療該並發症的係統性研究。但有文獻報道,其最有效的治療為聯合充分抗凝、大劑量皮質激素、IVIG和血漿置換。
患者的出院診斷:災難性抗磷脂綜合征。1年後隨訪,潑尼鬆龍漸減量至5 mg/d、CTX累積量10 g,持續華法林抗凝治療。病人無呼吸困難、肢體無力;複查血常規:WBC 7.3×109/L,Hb 126 g/L,PLT 148×109/L。Cr 154.7 μmol/L。UCG:AR、AS較前無變化,LVEF 52%。
本病例是否需要瓣膜置換手術呢?據文獻報道,APS累及瓣膜的病例中約5%最終因心功能不全而需行瓣膜置換術。本例病人在內科治療後,心功能明顯改善,但瓣膜病變仍然存在;考慮到手術風險,目前建議患者隨訪,如果心髒呈現進行性擴大、LVEF下降,則應考慮手術治療。
點 評
抗磷脂綜合征在臨床上並不罕見,回顧本例的診治過程,有值得我們從中加深認識的地方:(1)思路要開闊,要善於發現診斷的線索。本例以心衰為首發表現,一度使我們更多地關注心髒方麵的疾患;但仔細分析病情之後,血小板減少則成為尋求診斷的重要線索,最終及時診斷為CAPS,為患者贏得了寶貴的治療時間窗。而這種對臨床線索的敏感性,需要在臨床一線的工作沉澱和求索精神。(2)有多係統受累的疾病,要想到免疫係統疾患的可能。(3)診斷與治療的關係,在確診APS後,雖然對腎髒損害、肺栓塞的診斷尚有疑問,但沒有影響對治療方案的選擇。由於患者病情危重,放棄了腎穿刺及肺通氣/血流顯像的計劃,及時的治療使患者轉危為安。對危重患者的搶救恰恰需要臨床醫師根據有限的資料,在短時間內做出正確的判斷,以抓住一縱即逝的治療時機。(李夢濤 劉曉紅)
