中性粒細胞是最豐富的白細胞類型，是人體抵禦感染的第一道防線。 外來病原體會給身體帶來壓力並激活中性粒細胞。 激活時，中性粒細胞會使用各種武器來保護身體。 但如果過度激活，這些武器會損壞人體自身的組織。 肺組織充滿了血管，使它們非常容易受到中性粒細胞的攻擊。 如果足夠嚴重，急性肺損傷會導致急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)，這是導致 COVID-19 死亡的主要原因。

冷泉港實驗室 (CSHL) Caryl Boies 癌症研究教授 Nicholas Tonks 和他的團隊發現了一種候選藥物，可以通過抑製一種名為PTP1B的蛋白質來預防小鼠致命的肺部炎症。 他們的發現可能有助於為敗血症和 COVID-19 等嚴重炎症性疾病開發更好的治療方法。

Tonks 的研究生 Dongyan Song 研究了使用 PTP1B 抑製劑候選藥物MSI-1436是否可以減輕小鼠中性粒細胞過度活躍的致命後果。 她發現用 PTP1B 抑製劑預處理小鼠可減少肺組織損傷。 在未經治療的情況下，不到一半的小鼠在急性肺損傷和 ARDS 中幸存下來。 但經過預處理後，它們都存活了下來。

研究人員利用了一種稱為中性粒細胞衰老的自然過程，人體使用該過程來控製免疫細胞的壽命。隨著年齡的增長，中性粒細胞變得不那麼危險。 Tonks 的團隊發現 PTP1B 抑製會加速中性粒細胞衰老。 “一個老化的中性粒細胞就像一個沒有武器的士兵，”宋解釋道。 “因此，無論有多少中性粒細胞湧入一個區域，它們都無法造成嚴重破壞。”

該項目是 CSHL 的 COVID 相關研究計劃的一部分。 Tonks 說，與 CSHL 教授 Mikala Egeblad、博士後 Jose M. Adrover 和 CSHL 研究副教授 Scott Lyons 的合作對這一發現至關重要。展望未來，他和宋正在努力增加對 PTP1B 抑製劑如何影響免疫係統的理解。 Tonks 希望他的實驗室的持續研究能夠為各種炎症性疾病帶來新的治療方法和預防措施。他的實驗室目前正在與 DepYmed, Inc. 合作，將 PTP1B 抑製劑候選藥物納入臨床試驗。

Tonks 的實驗室研究信號轉導，即控製細胞如何響應來自其環境的信號的過程。特別是，他們專注於 Tonks 30 多年前發現的 PTP 蛋白家族。從那時起，他一直在尋求開發針對這些蛋白質的小分子候選藥物，這可以為治療包括癌症、代謝和神經退行性疾病在內的主要人類疾病提供新的方法。

值得注意的是，PTP1B 與各種免疫反應有關，包括 B 細胞中 CD40 和 BAFF-R 通路的減弱、T 細胞中 JAK/STAT5 通路的負調節 以及巨噬細胞的調節活動。中性粒細胞是 ARDS 和許多其他炎症性疾病的重要病理驅動因素，例如多發性硬化症、銀屑病和慢性阻塞性肺病。因此，控製中性粒細胞老化以抑製中性粒細胞活性可能是一種有吸引力的抗炎治療方法。在這項研究中，我們證明 PTP1B 抑製劑通過促進中性粒細胞衰老的機製來預防 TRALI 模型中的肺損傷並提高 CLP 和 LPS 誘導的膿毒症模型的存活率。 MSI-1436 是一種原型變構 PTP1B 抑製劑，被參加肥胖和 2 型糖尿病 (T2D) 和乳腺癌臨床試驗的患者耐受良好。這一點，再加上在改善 ALI 方麵的有益作用，突出了 PTP1B 抑製劑作為治療中性粒細胞介導的肺損傷的潛在療法，由於晚期 COVID-19 疾病患者肺損傷的影響，這一跡象最近變得突出。

原始出處：

Song, D.,et al.(2022) PTP1B inhibitors protect against acute lung injury and regulate CXCR4 signaling in neutrophils.JCI Insight.doi.org/10.1172/jci.insight.158199.

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