耶魯大學藥理學教授芭芭拉·埃爾利希(Barbara Ehrlich)和她的團隊發現了一種罕見的致命疾病——沃爾夫勒姆綜合征(Wolfram Syndrome)的致病機製，以及一種潛在的治療方法。他們的研究成果在7月6日發表在《美國國家科學院院刊》上。

沃爾夫勒姆綜合征是一種神經退行性疾病，世界上每50萬人中就有一人患有這種疾病，其特征是在兒童時期出現糖尿病，在青少年時期出現精神症狀、視力喪失、耳聾和尿失禁。大多數患者死於30多歲。該病目前尚無治療方法。

這項新的研究證實了人體細胞內的鈣起到了關鍵作用，並提出了一種使用兩種現有藥物的潛在治療方法。特別是，埃爾利希的團隊確認了當蛋白Wolframin在胰髒(調節血糖的器官)細胞中丟失時，鈣信號就會出錯。這會導致細胞存活率降低，胰島素分泌減少，進而引發疾病的衰弱症狀。

研究人員測試了一些化合物在恢複鈣信號和改善細胞功能方麵的效果，發現了兩種有效的藥物——異丁司特和一種鈣蛋白酶抑製劑。在韓國和日本，異丁司特已經被批準用於治療哮喘近20年了。目前，異丁司特正在美國進行一係列臨床試驗，包括多發性硬化症(MS)和肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的可能治療，以及正在耶魯大學進行的COVID-19試驗。

人體大約99%的鈣可以在骨骼和牙齒中找到。另外的1%存在於細胞和體液中，支持多種重要的生物學功能。埃爾利希實驗室對後者與沃爾夫勒姆綜合征的關係進行了詳細研究。這種基於液體的鈣對於肌肉收縮、神經功能和胰島素分泌是必需的。

埃爾利希表示，鈣是一種信號分子，它會發出信號，何時應該分泌胰島素。反過來，鈣信號是由鈣結合蛋白調控的，包括神經鈣傳感器-1 (NCS-1)，這是一種埃爾利希的實驗室在過去20年裏研究的蛋白質。

埃爾利希實驗室工作的德國醫科學生湯姆·T·費舍爾(Tom T. Fischer)表示，“第一步是更好地了解Wolframin蛋白的作用，在我們缺乏Wolframin的細胞模型中，我們測量了細胞內的鈣，發現鈣信號以及依賴鈣的細胞功能，特別是胰島素分泌和細胞活力，都被破壞了。”

然後他們測試了一些藥物化合物，發現異丁司特和鈣蛋白酶抑製劑恢複了細胞內的鈣和細胞功能。在耶魯大學Blavantik創新基金的支持下，埃爾利希團隊將在接下來的六個月內開始一項小鼠研究，以進一步證實這些藥物在糾正鈣信號和防止沃爾夫勒姆綜合征進展方麵的有效性。研究人員說，如果動物實驗的結果顯示出希望，它們可以迅速進入人體試驗。

原始出處：

Lien D. Nguyen，Tom T. Fischer， Damien Abreu， et al. Calpain inhibitor and ibudilast rescue β cell functions in a cellular model of Wolfram syndrome. PNAS first published July 6， 2020 https：//doi.org/10.1073/pnas.2007136117.