通信作者：匡洪宇(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院內分泌科)，Email: ydykuanghongyu@126.com，胡仁明(複旦大學附屬華山醫院內分泌科)，Email: renminghu@fudan.edu.cn

        糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是常見的糖尿病慢性並發症之一，也是導致成人失明的主要原因之一[1,2,3]。DR嚴重威脅著糖尿病患者的生存質量，同時給社會帶來嚴重經濟負擔。

        2014年中華醫學會眼科學分會眼底病學組發布了《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南》[4]，主要用以指導全科醫師、眼科專科醫師和眼底病專業醫師，而DR的篩查、適時轉診和防治離不開內分泌科醫師的處理，因此也亟需一份相應的專家共識來規範臨床診治。為此，中華醫學會糖尿病學分會視網膜病變學組、中國醫師協會整合醫學分會整合內分泌糖尿病學專業委員會邀請內分泌、眼科及相關專家，參考中國2型糖尿病防治指南(2017年版)[2]、中國1型糖尿病診治指南(2011年版)[3]以及我國和歐美等國DR相關臨床診療指南及主要的循證醫學證據，以製定適合我國內分泌醫師參考的DR防治專家共識。

        一、DR的流行情況

        DR因國家、地區、種族而異，發展中國家較發達國家患病率低[5]。一項Meta分析納入全球35項研究的22 896例糖尿病患者[6]，結果顯示DR患病率為34.6%，其中增生型DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)為6.96%，糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)為6.81%，威脅視力的DR為10.2%。來自我國的研究顯示，中國大陸糖尿病人群DR患病率為23%(95%CI:17.8%~29.2%)，其中非PDR(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)為19.1%(13.6%~26.3%)，PDR為2.8%(1.9%~4.2%)，農村高於城市，北方高於南方和東部[7,8]。新加坡華人中糖尿病人群DR患病率為20.1%[9]，美國華人中糖尿病人群DR患病率為25.7%[10]。而我國台灣地區DR患病率為35%[11]，香港地區的患病率為18.2%[12]。

        二、DR的危險因素

        DR的主要危險因素包括高血糖或明顯血糖波動、高血壓、高血脂、糖尿病病程長、糖尿病腎病(DKD)、妊娠、肥胖、易感基因等(表1)[13,14]。中國人群中，已證實的DR易感基因包括CPVL/CHN2、SCAF8-CNKSR3、SCYL1BP1、API5、CRP和FNDC5等[15,16,17,18,19]。我國台灣人群的DR全基因組關聯分析提示5個染色體易感區域和含PLXDC2、RhoARHGAP22的基因與DR相關，後兩個基因參與內皮細胞血管生成並改變毛細血管通透性[20]。漢族人群研究提示染色體13q22.2、2q31.1和2q37.2存在3個潛在易感位點[21]。

        研究提示胰島素抵抗為DR進展的危險因素，且獨立於其他代謝危險因素[22]。胰島β細胞分泌胰島素能力下降也是嚴重DR的危險因素[23,24]。其他相關危險因素包括吸煙、亞臨床甲狀腺功能減低、睡眠呼吸暫停綜合征、非酒精性脂肪性肝病、血清泌乳素、脂聯素及同型半胱氨酸水平等[25,26,27,28,29,30,31]。

        三、DR的篩查與轉診

        DR的早期診斷、早期治療可顯著減少失明的風險，部分DR或DME患者可以無症狀，因此醫師必須重視且積極開展DR篩查並及時管理(圖1)。

        圖1糖尿病視網膜病變的篩查轉診流程圖

        (一)篩查

        DR為糖尿病高度特異的慢性並發症之一，但糖尿病患者也是其他眼部疾病早發的高危人群，包括白內障、青光眼、視網膜血管阻塞及缺血性視神經病變等，因此推薦糖尿病患者首次全麵眼部檢查在眼科進行，眼部檢查項目主要包括視力、眼壓、房角、虹膜、晶體和眼底(觀察：微血管瘤、視網膜內出血、硬性滲出、棉絨斑、視網膜內微血管異常、靜脈串珠、新生血管、玻璃體積血、視網膜前出血、纖維增生等)等。

        1.篩查方法：

        傳統的眼底鏡檢查包括直接眼底鏡、間接眼底鏡、裂隙燈附加前置鏡等，這些方法簡便、快速，不需特殊、昂貴的儀器，受檢者容易配合，但是檢查需要醫師的主觀判斷，要求有經驗的眼科醫師采用檢眼鏡進行散瞳眼底檢查，以完成DR篩查。7個標準視野眼底照相技術操作複雜、費時，且常需散瞳下進行;熒光素眼底血管造影需要使用造影劑和眼科專業設備，價格較為昂貴且為有創檢查，通常這些檢查宜在眼科進行。

        免散瞳眼底攝片篩查DR具有較好的靈敏度和特異度，高質量的眼底照片可以篩查出絕大多數有臨床意義的DR[32]。免散瞳眼底攝片還具有以下優勢：(1)直觀：通過數碼照相，可以在電腦中放大，清晰觀察眼底情況;(2)可記錄：可以前後對比，客觀記錄;(3)操作簡單：便於操作者掌握;(4)減少進一步檢查以及治療費用：可用於患者隨診;(5)可整合遠程醫療，提高篩查效率：這種模式將基層社區醫療資源充分應用起來，便利了糖尿病患者，同時避免了眼科專家在往返基層醫療機構花費時間和費用，可以為缺乏有經驗眼科醫師的區域提供有效的DR篩查，極大地提高了篩查效率[33,34,35]。

        本共識推薦內分泌科醫師采用免散瞳眼底攝片篩查DR，同時建議內分泌科醫師和有經驗的眼科醫師共同閱片。但是應當指出，免散瞳眼底攝片不能完全替代全麵的眼科檢查，譬如無法有效篩查DME。若出現嚴重的DME或中度非增生期以上的DR征象，建議在眼科醫師處行光學相幹斷層成像和熒光素眼底血管造影檢查，必要時行眼底超聲檢查[4]。部分糖尿病患者瞳孔過小和(或)患有白內障時，免散瞳眼底照片的拍攝質量常不達標，這時應轉診至眼科進一步檢查明確眼底情況。

        2.篩查時機：

        澳大利亞和加拿大指南均提到，青春期前診斷的1型糖尿病患者應在青春期後開始篩查眼底，而英國指南建議12歲開始篩查;美國和加拿大指南推薦，在青春期之後診斷的糖尿病患者應在診斷3~5年後開始篩查眼底。我國建議青春期前或青春期診斷的1型糖尿病患者在青春期後(12歲後)開始檢查眼底[4]，青春期後診斷1型糖尿病的患者建議在病程5年內，必須進行第一次DR篩查[33]。2型糖尿病患者則建議在確診後盡快進行首次全麵的眼科檢查[4]。已確診糖尿病的患者，妊娠期間視網膜病變有發生發展的風險，應於計劃妊娠和妊娠早期進行全麵眼科檢查。特別指出，妊娠期確診糖尿病的患者發生DR的風險不增高，因此孕期不需要進行眼底檢查[33]。另外，DR和DKD密切相關，2型糖尿病診斷DKD時需參考是否伴發DR[1,36]，因此2型糖尿病伴發微量白蛋白尿或腎小球濾過率下降者需檢查有無DR。

        3.篩查頻率：

        1型糖尿病患者開始篩查DR後建議至少每年複查一次，2型糖尿病無DR者推薦每1~2年檢查一次。若已出現DR，應縮短隨訪間隔時間。輕度NPDR患者每年一次，中度NPDR患者每3~6個月一次，重度NPDR患者及PDR患者應每3個月一次。糖尿病患者在妊娠後建議在妊娠各期和產後1年內監測視網膜病變程度的變化[2,33]。如果DR持續進展，應該交由眼科醫師給予更頻繁的隨訪和相應處理。

        (二)轉診

        將進展期視網膜病變患者轉診至眼科，獲得有效、及時的治療，是預防失明的重要環節。英國指南提示，PDR確診後延遲2年以上治療，與預後不良及嚴重視力喪失相關[37]。因此，適時、及時的眼科轉診治療尤為重要。

        1.轉診指征及推薦時間節點：

        (1)如果存在以下初篩結果，需及時至眼科就診[33]：無DR、輕度NPDR、無DME於1年內至眼科診查;中度NPDR、非累及黃斑中心凹的DME於3~6個月內至眼科診查;重度NPDR、PDR、非累及黃斑中心凹的DME需立即至眼科診治。(2)如果發現以下情況需當天急診轉至眼科就診[38]：突然的視力喪失;視網膜剝離;視網膜前或玻璃體出血;虹膜紅變。

        2.分級診療流程與雙向轉診標準[39]：

        為實現DR的早期發現與早期幹預，降低群眾的疾病負擔，國家衛計委研究製定了《糖尿病視網膜病變分級診療服務技術方案》。其內容要求基層衛生醫療機構的全科醫師和醫院的內科醫師或內分泌科醫師，需與眼科醫師一起組成綜合的醫療服務團隊，明確各級醫療機構中醫務人員的職責，構建內科與眼科之間的雙向轉診和分級診療體係，以達到對DR患者的有效防護。

        如果DR初篩時患者的眼底大致正常，可建議患者控製血糖，在基層衛生機構定期隨訪，複查眼底。如果基層衛生機構不具備篩查能力或患者的眼底篩查為陽性，就應將患者轉診到二級及以上的眼科或專科醫院進行診治;對於眼科資源匱乏或複雜疑難病例或緊急病例，應該轉診到眼底病診療能力較強的綜合醫院或眼科專科醫院。患者在眼科醫院明確了診斷並確定治療方案且血糖控製比較穩定時，暫不需要激光或手術治療;DR治療後恢複期，病情已得到穩定控製的患者，應轉至基層醫療衛生機構或二級及以上綜合醫院內科或內分泌科進行定期隨診。當糖尿病患者病情加重，出現急性並發症，需要胰島素治療等情況時，應將患者轉至二級以上綜合醫院內科或內分泌科進行診治。

        四、DR的臨床表現、診斷及分期

        DR主要臨床表現為[40,41]：DME，包括黃斑區域彌漫性或局灶性的血管滲漏，其常由滲出性改變導致，包括脂蛋白滲漏(硬性滲出)、血液(點狀出血等);進展性血管病變，包括微血管瘤、視網膜內出血、血管迂曲和血管畸形，最終導致異常毛細血管生成;視網膜毛細血管閉塞，熒光造影常顯示無灌注，是公認的潛在致盲並發症，且缺乏有效的治療手段。

        國際較為通用的臨床分級標準主要采用2002年由美國眼科協會和國際眼病學會發布的《糖尿病視網膜病變的國際臨床分級標準》(表2、表3)。

        五、DR的預防和治療

        DR是可防、可控、可避免致盲眼病中的首位疾病，早期診斷、有效治療對延緩病變進展、減少視力喪失至關重要。DR研究組和DR早期防治研究組的研究結果證實，DR患者定期隨診，接受必要、適當的視網膜光凝和玻璃體手術治療，可以使90%的患者避免嚴重視力下降[42]。

        美國威斯康辛糖尿病視網膜病變流行病學研究顯示：從1980至2007年，PDR發病率下降了77%，視力受損下降57%[43]，Beaver Dam眼科研究也得到了一致性的結論[44]。通過對血糖、血壓和血脂等危險因素的控製，期望DR不再是成年人的首位致盲因素[45]。

        (一)健康教育

        糖尿病患者應該早期進行眼底檢查，並通過對糖尿病患者及其家屬的健康教育，使其能夠掌握DR危險因素相關知識，鼓勵患者堅持健康的生活方式，遵循有效的隨訪計劃，進而達到DR的早防早治。大慶研究的後續20年隨訪結果顯示：與正常組相比，生活方式幹預組具有更低的糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，且嚴重視網膜病變的發病率降低47%。對於暫無眼部症狀的糖尿病患者，應全麵告知：即使目前視力及眼底情況良好，仍有發生嚴重眼底疾病的可能，需要適當治療。強調常規眼底檢查及每年隨訪的重要性，早期、及時管理效果最佳。指導患者，積極控製血糖、血脂、血壓是防治DR及其進展的關鍵。若出現視網膜病變，需要轉診至眼科進一步治療[4,42]。

        (二)代謝紊亂的控製

        大量證據顯示糾正代謝紊亂可改善DR狀態[2,3]，降低血糖、降低血壓及調節血脂是防治DR的基本措施。

        1.血糖的管理：

        血糖的波動以及低血糖會加重眼底改變[46]，而良好的血糖控製，可以預防和(或)延緩DR的發生及進展。推薦個體化的血糖控製目標，科學降糖，同時重視降糖的速度與幅度。

        2.血壓的控製：

        腎素-血管緊張素係統研究(Renin Angiotensin System Study，RASS)顯示，腎素-血管緊張素係統(renin angiotensin system，RAS)阻斷劑對1型及2型糖尿病的DR發生和(或)進展有保護作用[47,48,49,50]，無論是血管緊張素轉化酶抑製劑(依那普利)還是血管緊張素II受體拮抗劑(氯沙坦)在HbA1c>7.5%的患者均可延緩DR進程，針對HbA1c≤7.5%的患者尚需更大樣本更長期的研究。坎地沙坦治療糖尿病腎病試驗(Diabetic Retinopathy Candesartan Trials，DIRECT)提示血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物可減少DR發生風險，且可改善輕中度的DR。此外，有係統性綜述數據顯示血壓下降對DR有明顯益處，但各種降壓藥物之間無明顯區別[51]。另一項包含21項針對腎素-血管緊張素-醛固酮係統阻斷劑對在DR中作用的隨機對照試驗(13 823例患者)的係統性綜述結果提示[52]：血管緊張素轉化酶抑製劑類降壓藥可減少DR進展風險並增加DR恢複的可能性。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物可增加DR恢複或改善的可能性，但對眼病進展未見明顯作用。RAS阻斷劑在DR中獨立於血壓之外的預防及治療作用並不十分確定。共識建議：糖尿病合並高血壓者推薦RAS阻斷劑為首選藥物，但不推薦RAS阻斷劑作為血壓正常的糖尿病患者預防視網膜病變的藥物。

        3.血脂的調節：

        伴有高甘油三酯血症的輕度NPDR患者，可采用非諾貝特治療。非諾貝特幹預降低糖尿病事件(The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes，FIELD)[53]研究顯示，非諾貝特治療組(200 mg/d)患者的首次激光治療需求較安慰劑組減少31%。FIELD眼科子研究顯示DME患者采用非諾貝特治療，較安慰劑顯著減少DR進展。控製糖尿病患者心血管風險行動研究(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Trial，ACCORD)[54]眼科子研究結果顯示，與辛伐他汀單藥治療相比，非諾貝特聯合辛伐他汀治療減少DR進展達40%，對於基線有DR的患者，非諾貝特顯著減少視網膜病變進展高達57%。非諾貝特在調節脂代謝紊亂、炎症、氧化應激、血管新生和細胞凋亡等方麵有一定作用，可能與改善DR的發生發展相關[55]。

        (三)抗血小板治療

        係統性評估表明[56]，阿司匹林治療對DR的發病及進展無明顯影響。需指出，DR不是使用阿司匹林治療的禁忌證，該治療不會增加糖尿病視網膜出血風險[1,3,56]。

        (四)針對DR的內科治療

        1.改善微循環、增加視網膜血流量：

        羥苯磺酸鈣[57]能降低血液的高黏滯性，抑製血小板聚集因子的合成和釋放，能減輕或阻止視網膜微血管的滲漏，減少血管活性物質的合成，阻止微血管基底膜增厚。臨床證據顯示其可改善早期DR，如微血管瘤、出血、硬性滲出，對中重度DR的效果等待進一步證實。

        2.中醫中藥治療：

        研究顯示芪明顆粒、複方丹參滴丸、銀杏葉片和複方血栓通膠囊等一些中藥對DR有輔助治療作用[58,59,60]。但中成藥的選用必須適合該品種藥物的中醫證型，應該規範使用。

        (五)眼科治療[4]

        1.根據DR的嚴重程度以及是否合並DME來決策是否選擇激光治療，必要時可行玻璃體切除手術。

        2.DME的治療方法包括激光治療、抗血管內皮生長因子治療和糖皮質激素治療。

        (六)妊娠合並DR的治療

        對於女性糖尿病患者，妊娠會加速DR的發生和發展，激光光凝術可用於治療孕期重度NPDR和PDR[61]。

        綜上所述，DR患病率高且危害嚴重，篩防工作極為重要，早篩早防可減少DR失明風險。未來可通過內科與眼科合作，免散瞳眼底相機的普及、遠程讀片、人工智能等手段，建立適合我國國情的DR篩查和分級診療模式，以期達到延緩DR的發生發展，降低失明率，提高患者生活質量。