患者女性，42歲，因“心悸消瘦1年，發作性心慌、手抖、頭暈20餘天”入院。患者兩年前診斷甲狀腺功能亢進，予甲巰咪唑2.5mg po bid治療，服藥20餘天，症狀好轉後停藥，停藥後偶有心慌、手抖，無其他不適。一年前複查甲狀腺功能：遊離三碘甲狀腺原氨酸FT3 7.95pg/m l(1.80～4.10pg/ ml)，遊離甲狀腺素FT4 2.89ng/dl(0.81～1.89ng/dl)，促甲狀腺激素TSH3<0.005μIU/m l(0.38～4.34μIU/ml)。無心慌、手抖、腹瀉，予甲巰咪唑10mg po tid治療。服藥後第3天夜間12點出現心慌、手抖、頭暈，立即進食，10分鍾後好轉，未測血糖。之後多於上午10點、下午4～5點、夜間10點、淩晨2點出現低血糖反應，與前一餐間隔約3～4小時，需每日進食7次。血糖最低達2.7mmol/L。將甲巰咪唑改為10mg-5mg-10mg早、中、晚服用，約1周後自行停藥。目前已停藥2周，每日仍有低血糖反應，但自覺較前減輕，發作次數減少，每日5～6餐。患者否認甲狀腺疾病家族史及低血糖家族病史，無降糖藥物或胰島素使用史。
入院後相關檢查：血糖2.7mmol/L時，胰島素>1000μIU/m l(5.2～17.2)，C肽>40.0ng/ml(0.8～4.2)。動態血糖監測餐後2小時血糖11～14mmol/L，餐後4～5小時血糖3～5mmol/L。
(二)病例特點
患者中年女性，診斷甲狀腺功能亢進，服用甲巰咪唑治療後出現心慌、手抖、頭暈，多於餐後4～5小時出現，進食後好轉。
(三)治療要點和治療經過
1.患者低血糖的原因
低血糖的原因可分為葡萄糖攝入或產生減少、葡萄糖代謝或排出增多。葡萄糖攝入或產生減少見於：①嚴重肝疾病致糖異生或糖原分解障礙;②升糖激素(腎上腺激素、生長激素、胰升糖素、甲狀腺激素)減少，以腎上腺激素不足常見;③先天性糖代謝異常：由於與糖代謝有關的酶缺乏致糖原分解或糖異生障礙，見於糖原貯積症、果糖不耐受;④嚴重營養不良。葡萄糖代謝或排出增多見於：①內源性高胰島素血症;②某些營養物質、藥物所致低血糖，包括口服降糖藥、胰島素、乙醇、精氨酸等;③慢性係統性疾病：如肝腎功能障礙、敗血症、心衰等;④惡性腫瘤：可分泌胰島素樣生長因子(IGF-2)產生類胰島素樣作用或消耗過多糖類，多伴有消耗性症狀。
該患者無降糖藥物、胰島素等用藥史，無慢性肝腎功能障礙，無消耗性症狀和消瘦，血糖低於2.8mmol/L時，胰島素和C肽顯著升高，考慮內源性高胰島素血症可能性大。內源性高胰島素血症見於：①胰島素瘤：低血糖多發生於空腹晨起時，該患者低血糖多發生於餐後4～5小時，無空腹低血糖，考慮胰島素瘤可能性不大，可通過完善胰腺增強灌注CT鑒別。②胰島素自身免疫綜合征(IAS)：體內產生胰島素抗體與胰島素結合，當胰島素-胰島素自身抗體不適當解離時可大量釋放胰島素，致低血糖發生。其特點為高低血糖交替出現，低血糖時測胰島素水平可顯著升高，而C肽水平常不高。但也有文獻報道，如體內存在胰島素原抗體，可測定胰島素和C肽均升高。胰島素抗體的產生可能與攝入含有巰基的藥物相關。該患者甲狀腺功能亢進診斷明確，有甲巰咪唑使用史，第一次使用時劑量小、時間短，未出現低血糖症;第二次使用時劑量增大，出現低血糖症;血糖特點為高低交替出現，無規律性。因此考慮甲巰咪唑引起低血糖症的可能性大，與其中的巰基相關。目前研究認為，甲巰咪唑等含-SH基藥物主要通過影響HLAⅡ位基因，使內源性胰島素發生變構，導致某些自身抗原暴露，被特異的主要組織相容性複合物分子識別並觸發特異T細胞克隆增殖，導致胰島素抗體生成。胰島素抗體與胰島素可逆結合後，血中胰島素貯存容量擴大而清除減少，胰島素不斷生成以維持有效遊離濃度。而當胰島素從複合物大量遊離時就會發生低血糖。IAS常呈自限性，對糖皮質激素敏感。低血糖症狀多在3個月內消失，胰島素抗體也在數周至數月內逐漸消失。
2.治療經過
入院後完善相關檢查，甲狀腺功能亢進診斷明確，患者胰島素顯著性升高，存在低血糖症，且人胰島素自身抗體(IAA)>100，胰島素自身免疫綜合征診斷明確。甲狀腺功能亢進治療方麵，因懷疑甲巰咪唑所致IAS導致低血糖，故不能選擇甲巰咪唑。目前尚無丙硫氧嘧啶導致低血糖的報道，故給予丙硫氧嘧啶50mg poqd。低血糖方麵，囑患者及時加餐，並給予阿卡波糖50mg potid治療。阿卡波糖在腸道中抑製α-糖苷酶(參與雙糖、寡糖和多糖的降解)的活性，機體在給予本品後，降解雙糖、寡糖和多糖等碳水化合物時，發生劑量依賴性的吸收延緩，更為重要的是，還可延緩碳水化合物來源的葡萄糖的降解和吸收。通過這種途徑，阿卡波糖延緩並降低餐後血糖的升高，並且由於平衡了葡萄糖從腸道的吸收，減小了全天血糖的波動，使平均血糖值降低。由於其減緩或延緩糖類的吸收，降低餐後高血糖和高胰島素血症，從而避免了餐後反應性低血糖的發生。由於血糖高峰下降，顯著減少了刺激B細胞分泌胰島素的幅度，也會使迷走神經影響下的胰島素分泌有所減少，不再發生餐後2～3小時低血糖。
3.治療效果
治療8天後，複查甲狀腺功能：FT3 4.56pg/ml，FT4 1.630ng/dl，TSH3 0.021μIU/m l，較前有所好轉。低血糖發生頻率逐漸減低，至出院前無低血糖反應。
(四)治療體會
對於服用甲巰咪唑片引起低血糖的患者，應盡早換用不含-SH基的丙硫氧嘧啶。阿卡波糖治療低血糖症，屬於超說明書用藥，Micromedex美國臨床暨循證醫藥學數據庫中對成人的推薦等級為ClassⅡb，即在某些情況下推薦使用，證據強度為Category B。給予阿卡波糖治療低血糖症時，應注重對患者的用藥教育，提高依從性，規律生活方式，避免低血糖的發生。
(五)專家點評——李大魁
甲巰咪唑引起低血糖的文獻近期才有報告，代謝性疾病管理是較複雜的，值得進行發生機製的深入研究。本例提及阿卡波糖的超說明書用藥，並提供推薦強度，值得學習。
