患者，男性，50歲，東北農民，因“血尿、黑便、關節腫痛40天”入院。
40天前患者因右下肢肌痛服“小活絡丹及止痛片”，2天後出現血尿，呈洗肉水樣，伴尿頻、尿急，尿量增多，並有黑便、牙齦出血，無瘀斑、關節腫痛。停上述藥物，當地醫院給予氨甲苯酸(止血芳酸)及輸注血漿後，症狀緩解。1個月前患者發現其右髖關節腫痛，伴乏力、頭暈；次日關節腫脹處皮下大片瘀斑，並迅速蔓延到踝部；多次輸注新鮮冰凍血漿及止血芳酸等藥物治療後，右下肢瘀斑有所消退；但是1周來患者左髖關節再次出現類似症狀。
●以下哪項問診對本病例不重要？
1. 既往有無出血病史？
2. 有無藥物或毒物接觸史？
3. 家族中有無類似出血性疾病史？
4. 有無基礎疾病？
5. 有無生育史？
患者為中年男性，主要表現為急性反複廣泛出血。問診中一定要重點詢問既往有無出血病史，如果既往有過類似發作，還要重點詢問發作的次數、發作的時間、每次發作有無誘因，以及如何能緩解；陽性既往出血史往往提示一些慢性病繼發出血或先天性出血疾病。部分藥物和毒物同樣可以誘發出血，所以也要重點詢問。出血患者的家族史同樣十分重要，因為相當多的出血性疾病為遺傳性疾病，如果家族史陽性則還要重點詢問先證者，繪製家族患病圖形。一些基礎疾病如肝腎疾病也可以造成廣泛出血。而生育史對於出血性疾病意義不大。
患者既往體健，無出血病史，無類似疾病家族史，否認其他藥物和毒物接觸史。入院查體：神誌清楚，中度貧血貌；口腔黏膜、舌體可見出血點，全身皮膚散在淤斑。雙臀部髖關節處腫脹伴壓痛(+)，張力高，皮麵可見大片淤斑，雙踝關節腫脹，無壓痛。心肺和腹部查體無特殊陽性發現。
●以下哪項檢查對於本病例的診斷無價值？
1. 血常規
2. 血小板功能檢查
3. 凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(APTT)
4. 尿常規
5. 肝腎功能
在出血性疾病的鑒別診斷中，主要有三大類疾病：①血小板因素，如血小板數目減少(如特發性血小板減少性紫癜)和血小板功能異常(如長期服用阿司匹林後的出血傾向)；②凝血功能異常，如凝血因子缺乏(如血友病)，抗凝物質存在(如應用肝素)；③血管因素，如過敏性紫癜。血常規檢查可以明確有無血小板數目的減少，而血小板功能檢查可以除外血小板數目正常但功能異常的疾病；PT和APTT可以反映出有無凝血功能異常，PT是反映外源性凝血途徑異常的指標，而APTT是內源性凝血途徑異常的指標；尿常規對出血性疾病的診斷無價值；肝腎功能的檢測可以發現有無肝髒疾病和腎髒疾病，嚴重的肝病和腎病患者都會出現不同程度的凝血障礙。
入院後完善實驗室檢查：血常規 白細胞11.37×109/L，血紅蛋白77 g/L，血小板287×109/L；血肝腎功能：丙氨酸轉氨酶(ALT)43 U/L，天冬氨酸轉氨酶(AST) 31 U/L，白蛋白(Alb)3.9 g/L，總膽紅素(Tbil)1.24 mg/dL，直接膽紅素(Dbil)0.32 mg/dL，乳酸脫氫酶(LDH)584 U/L，肌酐(Cr)0.75 mg/dl，尿素氮(BUN)21.9 mg/dl；電解質等正常；PT不凝，APTT 62.5 s，纖維蛋白原(Fbg) 275.5 mg/dl。HBsAg和HCV-Ab陰性。
●下一步最先要做的應是哪項檢查？
1. 腹部B超
2. DIC全套檢查
3. PT和APTT交叉糾正試驗
4. 抗心磷脂抗體(ACL)和狼瘡抗凝物(LA)
5. 抗核抗體(ANA)和抗dsDNA抗體
PT和APTT延長患者，應及時行交叉糾正試驗，如果可以被正常血漿完全糾正，說明是體內凝血因子缺乏；如果不能被糾正，則說明是體內存在病理性抗凝物質，如抗凝血因子抗體等，這對指導下一步的鑒別診斷有重要意義。部分嚴重肝病患者可以出現PT明顯延長以及APTT異常，腹部B超可以進一步明確肝髒病變情況，包括有無肝硬化和急性肝衰竭表現，但是本例患者無肝髒基礎疾病，無大量酗酒史，肝酶基本正常，肝病的可能性不大。患者血小板數目正常，無明顯下降，無基礎疾病，DIC可能性不大。ACL和LA都是抗磷脂綜合征的兩種標記性抗體，這類抗體的存在多表現為體外低凝而體內高凝，一般不會出現出血的表現。ANA和抗dsDNA抗體是診斷係統性紅斑狼瘡(SLE)的標記抗體，雖然一些SLE患者體內可以出現肝素樣抗凝物質，表現為廣泛的出血，但是本例目前無SLE的其他表現，故不優先進行這些檢查。
給予患者1:1血漿糾正後複查：PT 12.1s，APTT 29s。同時查ANA、抗dsDNA抗體、ACL均陰性；LA正常。查第二因子(FII)8.1%；第五因子(FV)103%；第七因子(FVII) 活性5.1%；第八因子(FVIII)活性229.8%；第九因子(FIX)6%；第十因子(FX)活性7.4%；第十一因子(FXI)活性172%；第十二因子(FXII)活性63%。
●下麵哪種疾病不會造成上述的凝血因子異常？
1. 吸收不良綜合征
2. 阻塞性黃疸
3. 長期服用腸道抗生素
4. 服用華法林等雙香豆素類抗凝藥物
5. DIC
患者存在FII、FVII、FIX和FX缺乏，而FV、FVIII、FXI和FXII完全正常，說明是維生素K凝血因子缺乏。維生素K的作用是使依賴維生素K的蛋白質(包括FII、FVII、FIX和FX，以及蛋白S和蛋白C)結構中的活化位點內的穀氨酸殘基通過羧化酶而被羧基化，使得這些蛋白質可以與鈣離子結合而被活化。羧化酶在使這些蛋白羧基化時，需要有還原型維生素K的參與。因此任何可以造成維生素K缺乏的疾病都會出現上述的凝血因子異常。維生素K是一種脂溶性維生素，其一部分由食物(如菠菜等)所提供，一部分由腸道細胞所合成，並在小腸內吸收。因此吸收不良綜合征可以造成維生素K的吸收不良，導致體內維生素K的減少；阻塞性黃疸可以導致膽汁分泌減少，從而減少脂溶性維生素K的吸收；長期服用腸道抗生素可以減少腸道內細菌的數目，造成體內維生素K的合成不足，也可造成維生素K的減少。華法林等雙香豆素類抗凝藥物可以阻斷維生素K代謝過程中的二硫連鎖環氧維生素K環氧化酶還原酶以及二硫連鎖維生素K醌還原酶，還原型維生素K在蛋白的羧基化中被轉化為氧化的2,3環氧維生素K，而這兩種酶將2,3環氧維生素K重新還原為2,3氧化維生素K和還原型維生素K，後者可繼續發揮作用。DIC過程中有大量的凝血因子被過度消耗而造成凝血因子的缺乏，除了上述幾種因子的缺乏外，往往還會有FV的嚴重缺乏，而本例FV活性正常。
追問患者病史中無慢性腹瀉史，無長期服用抗生素病史，但可能有不明確的鼠藥接觸史。送外院查血和尿的毒物篩查陰性。
考慮患者的獲得性依賴維生素K凝血因子異常症診斷明確，但是患者無常見的導致獲得性依賴維生素K凝血因子異常症的疾病，如慢性腸道和膽道疾病，無慢性肝髒疾病，無長期服用抗生素和抗凝藥物等，那麼到底是什麼原因造成的獲得性依賴維生素K凝血因子異常呢？我們考慮該患者為東北農民，長期在家務農，有可能接觸到滅鼠藥，盡管發病40天後的血和尿的毒物篩查陰性，但仍高度懷疑為滅鼠藥中毒。
●對於此患者，下麵哪項是最重要的治療？
1. 新鮮冰凍血漿
2. 全血
3. 靜脈內用維生素K1
4. 止血芳酸
5. 糖皮質激素
新鮮冰凍血漿和全血都能提供上述所缺失的凝血因子，但是它們的作用都不持久，患者在外院已多次補充血漿，但仍反複發作。靜脈內補充維生素K1可補充體內維生素K不足，增加維生素K依賴性凝血因子的合成和活性，從而改善凝血功能。止血芳酸是一種纖溶抑製物，患者無纖溶異常，故對止血無效。糖皮質激素常用於免疫性血小板減少症和自身免疫病相關的凝血功能異常的治療，同時它有部分增強毛細血管抵抗力和減低通透性的作用，但是不能增加相關凝血因子的合成和活性。
入院後給予患者維生素K1 30～50mg/d靜脈滴入治療3天後，患者出血症狀明顯緩解，未再有新鮮出血；血腫明顯吸收，複查PT 14.9s；APTT 43.7s；INR 1.47。
討 論
因為類似“毒鼠強”的神經毒性滅鼠藥物對人體有高度毒性，這類急性滅鼠藥已經逐漸被禁止使用，取而代之的是對鼠類適口性好, 毒力具有選擇性且有特效解毒劑的慢性滅鼠藥，即抗凝血滅鼠藥。按化學結構，抗凝血滅鼠劑分為香豆素類和茚滿二酮類，前者如殺鼠靈、溴敵隆、大隆等；後者如敵鼠、敵鼠鈉鹽、氯敵鼠等。這些鼠藥的作用機製都是幹擾肝髒對維生素K的作用，抑製肝髒合成維生素K依賴凝血因子(FII、FVII、FIX和FX)，影響凝血酶原合成和致凝血時間延長；毒物並可直接損傷毛細血管壁，使得管壁通透性和脆性增加，從而導致慢性、進行性、廣泛出血。這些藥物的潛伏期都比較長，大多於食後第3～7天才開始出現症狀，並有蓄積作用，且持續作用時間長。
維生素K1為治療抗凝血滅鼠藥中毒的特效藥物，治療原則是誤服後如果無明顯出血表現，且凝血酶原時間正常，可予一般對症治療，並繼續觀察4～5d；如果有輕度異常，可予維生素K110～20mg/d靜脈滴入；對嚴重出血的患者：80～120mg/d靜脈滴入，出血好轉後可漸減量，連續10～14d，直到凝血酶原時間恢複正常。嚴重出血時可以短期內使用新鮮全血或冷凍血漿，但它們的作用不持久。維生素K3、K4等合成藥物對此類鼠藥中毒無效。
小結
對於急性出血、無基礎疾病、既往出血和家族病史、並有凝血機製異常的患者，一定要警惕藥物(如華法林)和抗凝血滅鼠藥中毒的可能，維生素K1是治療這類中毒的特效藥物，要及時加用，同時重點詢問流行病史和藥物、毒物接觸史，並送檢毒物，包括殘餘食物、胃內容物、血和尿等。
點評:
這是一例典型的凝血因子異常導致的出血性疾病的病例，推測由於誤服滅鼠藥所致。通過對這個病例的分析討論，可以提高我們對於滅鼠藥中毒的認識，並複習出血性疾病的診斷路徑。(劉曉紅)
