最新研究顯示，我國糖尿病患病可能已超過1億，18歲以上人群糖耐量異常患病率超過50%。可見未來我國所麵臨的健康形式是多麼嚴峻[1]。高熱量、高脂肪飲食、缺乏運動、糖尿病家族史、肥胖、胰島素抵抗、胰島功能障礙是當前公認的糖尿病發病風險因素。DeFronzo針對2型糖尿病提出了八大病理生理機製[2]。除了生活習慣幹預和藥物治療外，代謝性外科手術治療也成為學界關注的熱點。但是，當目前為止，隻有手術治療在預防糖尿病發生、逆轉短病程糖尿病和控製血糖方麵效果非常理想。強化生活方式幹預(體重下降7%~10%)對預防糖尿病發生的效果也是非常顯著(芬蘭研究、中國大慶研究、美國DPP研究)，但對於是否可以減少糖尿病患者全因死亡方麵仍存在爭議(Lookahead研究)。
腸道菌群種類
人類小腸和大腸含有大量細菌，每克腸道內容物含有1011-12個細菌，整個腸道的細菌總數重1.9kg，相當於肝髒的重量，95%以上是厭氧細菌。早期的研究是通過培養方法觀察的，所能發現的腸道菌群是擬杆菌屬、真細菌屬、雙歧杆菌屬、腖鏈球菌屬、梭菌屬、瘤胃球菌屬、梭菌屬及乳酸杆菌屬[3]。9門類細菌中主要成份是擬杆菌和厚壁菌門。最近一項針對腸道菌群SNP研究發現人類腸道九種常見細菌門類是古生菌、放線菌、擬杆菌、變形菌、梭狀芽孢菌、杆菌、月形單胞菌及其他未明菌，優勢細菌有101種類，其中66種類占99%的已知細菌序列[4,5]。
胎兒期腸道糞便為無菌狀態，出生後1年內腸道菌群的含量和種類達到成人狀態，開始菌種主要來自母親及其周圍環境，隨後開始食物喂養，腸道內細菌受到食物影響發生迅速改變，4歲時腸道菌群發育完成[6]。其腸道菌群受宿主基因遺傳相關的腸道微環境、細菌接觸史、機體健康狀態以及環境因素的影響。如同卵雙胞胎雖然喂養環境不同，腸道菌群卻比無關個體更加相似。而環境因素的影響相對較小，因為夫妻雙方的腸道菌群差異與無關者的差異情況相似。食物對腸道菌群的影響仍存在爭議。雖然有報道說配方奶粉喂養的嬰兒雙歧杆菌數量較少，但是其他研究不支持這一發現。腸道菌群向成人化成熟過程的影響機製可能相當複雜。但是腸道菌群一旦發育成熟，其菌群雖然稍有波動，但其核心菌群則相對穩定，可一直保持到70歲。一次口服抗生素可短時間內(4周)改變腸道菌群，但之後腸道菌群逐漸會恢複到原先的狀態。總體而言，一個個體的一生中腸道菌群保持相對恒定，而個體間的菌群差異更加顯著[7-10]。
腸道菌群對體重的影響
很早之前就發現特定飼料或在飼料中添加抗生素或某些可顯著提高牲畜的重量[11]。Gordon及同事首先探索了腸道菌群作為環境因素對實驗動物肥胖發生的影響。他們的研究發現常規條件下飼養的小鼠雖然進食量比無菌飼養的小鼠進食量少，但是總體脂肪重量比無菌飼養的小鼠重42%。他們還發現如果向無菌飼養的小鼠腸道內移植常規飼養小鼠的糞便，小鼠攝食量沒有增加，而接受糞便移植的小鼠的脂肪重量比不接受移植的小鼠的脂肪重量重60%[12]。如果同一種小鼠分別移植來自ob/ob小鼠糞便或非肥胖小鼠的糞便，接受ob/ob小鼠糞便的小鼠的脂肪重量更大[13]。這些研究提示，腸道細菌的存在提高了食物吸收效率。對無菌小鼠抵抗膳食性肥胖機製的探索發現，無菌飼養的小鼠腸道分泌的一種可抑製脂肪細胞膜上的脂蛋白酯酶活性的因子(禁食誘導的脂肪因子，FIAF)升高[12]，進而脂肪細胞攝取脂肪酸，同時這些小鼠的肝髒和骨骼肌細胞磷酸化的AMP激活的蛋白激酶活性增高，進而促進遊離脂肪的氧化[14]。除此之外，細菌存在大量的利用宿主腸道不能被消化吸收的纖維或多糖的降解酶係統，細菌將這些多餘多糖轉化為短鏈脂肪酸，部分被腸道黏膜直接利用，部分吸收入血，通過與脂肪細胞膜上的G蛋白偶聯的脂肪酸受體結合，促進遊離脂肪酸和葡萄糖的吸收，改善胰島素抵抗[15]。也有研究顯示，同門類細菌，不同種細菌對體重的影響可能產生截然相反的結果[11]，具體機製未明。
新近的研究發現體重改變可影響腸道菌群。在對ob/ob小鼠腸道菌群研究發現，肥胖小鼠腸道擬杆菌數量顯著減少，而厚壁菌數量相應增加，ob/ob小鼠腸道內產甲烷古細菌數量也高於非肥胖+/ob小鼠，古細菌增加可能提示食物發酵效率更高，短鏈脂肪酸產量更高[16]。而體重減輕腸道菌群的上述變化則相反[17]。在人類有類似的研究報道，但也有相反的研究報道。一種極端現象是代謝性手術可顯著改變腸道菌群的構成，胃腸改道後變形菌顯著增加，厚壁菌減少，無甲烷產生[18,19]。
腸道菌群與2型糖尿病
1.糖尿病時腸道菌群改變
早期利用16sRNA定量PCR方法研究糖尿病患者糞便腸道菌群改變發現，與非糖尿病患者相比，糖尿病時腸道菌群的厚壁門、梭菌類明顯減少，擬杆菌與厚壁菌比值以及普氏擬杆菌與大腸杆菌比值與血糖水平呈正相關，而與BMI無關，糖尿病時β變形菌類豐度明顯增加，且與血糖呈正相關[20-22]。我們利用16sRNA定量PCR方法發現，2型糖尿病患者的雙歧杆菌數目顯著低於非糖尿病個體，腸糞球菌數目高於非糖尿病個體[23]。蔡德鴻教授在2型糖尿病糞便雙歧杆菌定量分析中也發現了類似的情況[24]。新近利用腸道基因組測序(MGWAS)方法研究了342例中國2型糖尿病患者的糞便發現，糖尿病患者的腸道菌群發生了輕度紊亂，某些產丁酸細菌減少、機會菌增加，功能學方麵主要是還原硫及抗氧化能力增強[25]。
2.腸道菌群在糖尿病發生發展中的作用
高熱量、高脂肪飲食是糖尿病發病重要的環境因素，肥胖、糖尿病的共同特征是原因不明的慢性低活度炎症狀態。除此之外，糖耐量異常及糖尿病是腸促胰素水平降低也是最新的糖尿病病理生理機製。
高脂肪餐可顯著改變腸道菌群。如高脂肪飲食可顯著減低小鼠腸道菌群的多樣性，腸道瘤胃球菌顯著減少，Rikenellaceae細菌顯著增加，相應細菌功能組學方麵也發生了改變，如能量轉化功能、寡多糖轉化及轉運能力減低，而基因轉錄相關功能顯著增強[26,27]。肥胖、胰島素抵抗、慢性低活度炎症狀態與糞便細菌多樣性降低顯著相關，控製飲食、減肥可顯著提高腸道菌群的多樣性，且同時伴隨代謝及炎症狀態的改善[28,29]。肥胖、糖尿病、胰島素抵抗與代謝性內毒素血症(顯著高於正常人，但遠低於感染時)。構成內毒素血症的成份是革蘭氏陰性菌死亡後釋放出的菌壁主要成份脂多糖(LPS)，皮下注射細菌LPS可導致小鼠體重增加及肥胖相關的慢性低活度炎症狀態及胰島素抵抗[30]。敲除LPS受體CD14可阻斷LPS所致的慢性低活度炎症狀態的發生[31]或通過寡多糖及雙歧杆菌可治療高脂肪餐相關的LPS所致的胰島素抵抗[32]。高脂肪餐可減低小鼠糞便雙歧杆菌的數量，升高血LPS水平，還有研究顯示LPS可加速胰島β細胞凋亡及減低胰島素分泌能力[33]，這提示高脂肪餐所致的腸道菌群紊亂及內毒素產生過多或腸道黏膜通透性增加是糖尿病發生、發展的重要機製。另外，這種高脂肪餐所致雙歧杆菌以及產丁酸細菌減少，進而血液中具有抗炎、改善胰島素抵抗的丁酸水平降低也可能和肥胖、胰島素抵抗及糖尿病發生相關[34]。
新近研究還發現，腸道內分泌細胞所分泌的因子如GLP-1、GLP-2、GIP、PYY等均可能與糖尿病及其相關病理生理機製相關。細菌所產生的短鏈脂肪酸，尤其是丁酸可促進這些因子的產生，另外腸道菌群還參與調節腸道內啡肽調節係統，參與了腸-肝-中樞神經係統功能的調節，有人提示高脂肪餐所致的腸道菌群多樣性及功能改變，可能是肥胖、糖尿病、癌症、阿爾茲海默病發病的共同土壤[35]。
2型糖尿病患者動脈粥樣硬化發病率顯著高於非糖尿病患者。動脈粥樣硬化發病機製中重要的環節是脂質代謝紊亂、氧化應激、慢性低活度炎症狀態。新近研究發現，除了氧化應激之外，腸道菌群紊亂與膽鹽代謝、脂質轉運障礙相關[36-38]。腸道雙歧杆菌水平與高密度脂蛋白膽固醇水平呈正相關。
3.幹預腸道菌群有益於2型糖尿病代謝紊亂狀態
對於腸道菌群的幹預的手段主要是通過促菌生(Prebiotics)、益生元(Probiotics)、合生元(Synbiotics)及抗生素(Antibiotics)。促菌生是不被小腸吸收，能夠到達大腸的食物，這些食物常常是纖維素和多糖。益生元是“有益菌”，合生元是促菌生和益生元合劑。目前已經商業化的益生元是乳酸杆菌和雙歧杆菌，那些能促進乳酸杆菌和雙歧杆菌的促菌生常被用於改善腸道功能。高脂肪餐可導致代謝性內毒素血症、皮下注射內毒素可導致慢性低活度炎症狀態、胰島素抵抗、血糖升高。抗生素可減少腸道細菌數目，降低內毒素水平及改善胰島素抵抗。給予高脂肪餐小鼠飼養寡果糖，可增加腸道雙歧杆菌數量，降低內毒素水平，改善胰島素抵抗及慢性低活度炎症狀態。多數這些研究同時可減輕小鼠體重。一項同時服用乳酸杆菌及菊粉的研究發現，雖然對體重沒有影響，但是可顯著降低LDL-C水平[39]。目前尚沒有針對2型糖尿病進行的臨床試驗。相信不久將來就有類似的研究出現[40]。關於現有的口服降糖藥對腸道菌群的影響發現，二甲雙胍可顯著增加AKKermansia app水平[41]，而這種腸道菌群可減少腸道黏膜通透性，降低LPS水平[42]，與糖尿病進展有關[43]。阿卡波糖可顯著提高腸道雙歧杆菌數目[23]。
小結
總之，高脂肪餐、肥胖、腸道菌群紊亂可能是糖尿病及其相關疾病發病的重要機製，幹預腸道菌群可能是今後糖尿病防治領域重要的手段之一。例如當前通過腸道菌群研究發現了脂肪細胞短鏈脂肪受體激動劑可改善胰島素抵抗及血糖控製，當前已經開始針對這一途徑開發新藥研究。膽酸螯合劑在血糖控製的機製也可能與腸道菌群相關。但是，現有研究證據也存在許多相左之處。當前的研究結果都是基於人體特定健康狀態，對於糖尿病患者過分強調某種或某類菌群可能產生雙麵效應，甚至可能出現意想不到的不良後果。如針對重危患者腸道益生元的研究發現，補充“有益”菌不但沒有減少重危患者的死亡，還增加了死亡率。因此，製定個體化的原則非常重要。
