自1969年甘布爾（Gamble）等首次報告新發1型糖尿病（T1D）患者血清抗柯薩奇病毒B（CVB）抗體滴度高於病程＞2年的患者和正常對照者以來，一係列人體和動物試驗揭示了T1D與腸病毒的關聯，但也有研究得出兩者無關、甚至病毒感染對T1D有某種保護作用的結果。

　　10月3日早晨，在“T1D是一種腸病毒性疾病嗎？”專場，英國埃克塞特大學醫學院米爾詹（Morgan）首先論述T1D患者胰腺病毒感染的證據，這是後續研究的根基。

　　他的團隊使用的UK隊列納入72例死於其他疾病、但死前剛被診斷T1D的兒童（平均死於T1D診斷後8個月）的胰腺屍檢標本，其中44名胰島中有腸病毒衣殼蛋白（VP1）免疫反應陽性的充足證據，且VP1免疫陽性局限於β細胞內；而在50名非糖尿病兒童中，僅3名發現少量上述證據。

　　鑒於此他們設想，胰島細胞內病毒感受器和反應通路的激活一定留下了某些可檢測的特異性“足跡”，他們通過一係列免疫生化研究“追尋”到兩條線索：①表達VP1的β細胞同時出現蛋白激酶R（PKR，與病毒蛋白翻譯中止相關）活化，導致抗凋亡蛋白（Mcl-1）降解，β細胞對致凋亡刺激敏感性升高；②在T1D患者β細胞中檢測到僅在腸病毒複製時才出現、提示持續感染的雙鏈RNA（dsRNA），並伴Mda5（dsRNA的細胞感受器）升高。

　　來自芬蘭坦佩雷（Tampere）大學的許厄蒂（Hyöty）繼而探討了開發針對腸病毒、預防糖尿病疫苗的前景。

　　芬蘭DIPP（糖尿病預防與保護）研究成為首項旨在尋找“致T1D血清型”的大型研究。通過篩查抗41個血清型中和抗體，研究者檢出183個“病例”（≥2種自身抗體陽性、或臨床T1D）兒童，並按1:2比例配出生時間、性別、HLA基因型匹配的對照者。研究揭示CBV1與T1D風險升高最相關，而CBV3和CBV6則可降低風險。作為佐證，研究者發現母親缺乏抗CBV1抗體、或非母乳喂養嬰兒，CBV1感染致T1D的風險最高。後續歐洲5國合作的VirDiab研究也證實CBV1致T1D“嫌疑”最大（表）。

　　最後，Hyöty闡述了疫苗開發的工作模版：①納入特別包括CBV1的CBV；②用免疫交叉保護調節各自的風險效應；③＜5%被感染兒童發生T1D；④疫苗應能預防＞50%的糖尿病；⑤ 使用滅活疫苗。

　　■本報專訪:Morgan教授

　　《論壇報》：關於腸病毒與T1D，目前文獻並未得出一致性結果。即使提示兩者伴隨（association）的研究也缺乏直接因果關係的證據，而T1D患者本身就對腸病毒易感。在考慮疫苗之前，我們是否應先明確“因果關係”？

　　Morgan：我完全讚同腸病毒與T1D間的因果關係尚未建立，這一點不容忽視。但越來越強的證據表明，T1D患者的β細胞表現出符合腸病毒感染的分子特征，無論在自身免疫攻擊進行（免疫細胞浸潤）的胰島、還是表麵看未遭受直接免疫攻擊的胰島，所以腸病毒感染應不是自身免疫介導β細胞破壞的直接後果。

　　當然使用屍檢組織的研究不能除外感染發生在T1D發病之後的可能。目前一些研究使用自身抗體陽性、但在發病前死亡的患者胰腺，或許有助於回答這一問題。

　　還有重要的一點，目前研究提示，發生於T1D胰島細胞的腸病毒感染，其表現往往不典型，例如很少出現大片胰島細胞溶解（在暴發性糖尿病中常見），而表現為持久的持續性感染模式，其分子機製不明，但與之伴隨的細胞學改變可能是自身免疫的觸發因素之一。

　　另外要注意，T1D胰島細胞的一個標誌性特征是Ⅰ型MHC（主要組織相容性複合體）高表達，這與胰島內幹擾素α表達相關聯，而後者是一種關鍵的病毒反應蛋白，這也為“病毒假說”增加了佐證。

　　《論壇報》：您認為目前在投身基於病毒開發“T1D疫苗”的轉化型研究之前，我們應首先解決哪些關鍵問題？

　　Morgan：這無疑是一項艱難的任務，用常規方法分析一份胰腺標本，能檢出超過100個腸病毒血清型，因此需要更充分、精細地縮小候選範圍，可能需要開發選擇性更高的試劑。隻有更確切鎖定某個或某幾個血清型，才能談到疫苗開發。但與之相似的開發策略有成功先例，加之目前全球已建立多學科合作體係。技術發展的突飛猛進也幫了大忙，核酸測序使在宿主組織背景中檢出微量病毒核酸成為可能，蛋白組學甚至能在核酸序列釋放遺傳信息之前鑒定出病毒蛋白，我對其前景抱樂觀態度。

　　■新藥快訊

　　利格列汀

　　一項關於新型二肽基肽酶（DPP）-4抑製劑利格列汀的Ⅲ期研究表明，基礎胰島素聯合利格列汀較聯合安慰劑更顯著降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，安全性良好。

　　研究納入1261例老年患者，基礎胰島素聯合利格列汀或安慰劑治療24周，利格列汀組HbA1c較基線下降值顯著高於安慰劑組（-0.6%對0.07%，P＜0.0001），且下降幅度不因患者腎功能狀態和基礎胰島素種類不同而差異。研究亦表明利格列汀未導致低血糖和體重增加風險升高。

　　在接受本報記者采訪時，來自芬蘭的格羅普（Groop）教授說，上述結果似乎體現了DPP-4抑製劑的類效應，但利格列汀的獨特之處在於其主要經腸道和膽道排泄，僅約5%經腎髒排泄，從而使其可用於腎功能損害患者，且在使用中無需監測和調整劑量。

　　Empagliflozin

　　針對一種在研的選擇性鈉葡萄糖共轉運酶-2（SGLT2）抑製劑Empagliflozin的Ⅱb期研究數據彙總分析提示，在降糖之外，該藥還引起患者收縮壓的下降。研究表明，經過12周治療，Empagliflozin 10 mg/d組和25 mg/d組患者收縮壓較基線（131.3 mmHg和132.5 mmHg）平均下降3.8 mmHg和4.5 mmHg，顯著大於安慰劑組（P＜0.05）。

　　LY2605541

　　針對一種在研的新型長效基礎胰島素類似物LY2605541的Ⅱ期研究提示，與甘精胰島素相比，LY2605541組患者經基線校正後夜間低血糖發生率下降（0.25對0.39例事件/30天-人，P=0.02），經成人低血糖調查（ALBSS，用於評估患者對輕中度低血糖恐懼程度），LY2605541組患者報告對經曆低血糖事件焦慮和恐懼較低（ALBSS總評分13.0對16.5，P=0.026），而兩組低血糖事件總體發生率無顯著性差異（P=0.08）。