Turner綜合征是目前唯一已知的性染色體單體病，也稱先天性卵巢發育不全症。在新生女嬰中的發病率為0.2‰～0.5‰。一條X染色體的缺失或者不完整均會發生Turner綜合征。臨床上典型的核型為：45，X0，約占全部患者的55%。Turner綜合征的臨床特征主要有：身材矮小、性腺發育不良、心血管畸形、軀體外形異常。盡管隨年齡增長Turner綜合征患者的病死率不斷升高，但智力發育障礙較輕，除少數嚴重畸形外，一般均能存活，常於青春期時因身材矮小及第二性征發育異常才被檢出。在14歲以前開始激素治療可促進第二性征和生殖器官的發育，使月經來潮，但不能促進長高，個別患者可生育。目前有越來越多的報道及研究顯示Turner綜合征患者有發生自身免疫綜合征的傾向。本文報道一例Turner綜合征合並1型糖尿病(T1DM)、橋本甲狀腺炎的病例，並總結相關文獻，進一步探討Turner綜合征與自身免疫性疾病的關係及其機製。

病例資料

患者，女，20歲，因“多飲多食多尿3個月餘”於2012年3月17日入院。患者約3個月前無明顯誘因出現口幹、多飲、多食、多尿，無明顯消瘦。我院門診查隨機血糖19.05 mmol/L，尿酮體+++，尿糖++++，為進一步診治以“糖尿病”收入院。患者14周歲時因一直身材矮小在某市兒童醫院查染色體45，X0，診斷為“Turner綜合征”，14～16歲接受生長激素治療，16歲以後因多次行垂體磁共振檢查示垂體飽滿遂自行停藥。生長激素治療半年後出現“甲狀腺功能亢進症(甲亢)”，外院予抗甲狀腺藥物口服治療3個月後複查甲狀腺功能正常後停藥。15歲時開始口服結合雌激素片“倍美力”，開始時口服0.15 mg/d，每日1次，患者感乳房脹痛，遂藥量減半，一年後患者因乳房常感脹痛而自行停藥。否認工業粉塵、毒物、放射性物質接觸史。否認家族性遺傳病、傳染病史。入院體檢：體重42 kg，身高154 cm，體質指數(BMI)17.7 kg/m2，全身皮膚無黃染，無腋毛，有少量陰毛，發際線稍後移。頸軟，未見明顯頸短、蹼頸，雙側甲狀腺不腫大。胸廓對稱，雙側乳房對稱，乳距未見明顯增寬。脊柱、四肢無畸形，未見明顯肘外翻，活動度正常。餘查體未見異常。入院後予胰島素泵治療，基礎率0～3 h為0.3 U/h、3～8 h為0.4 U/h、8～24 h為0.3 U/h，三餐追加量早3 U、中2 U、晚3 U調整血糖，監測患者血糖變化。實驗室檢查：糖化血紅蛋白(HbA1c)16.1%;總膽固醇5.62 mmol/L，甘油三酯0.76 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.39 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.39 mmol/L;尿微量白蛋白/尿肌酐29.4 mg/g;遊離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)2.57 pmol/L(正常參考值3.1～6.8 pmol/L，下同)，遊離甲狀腺素(FT4)16.81 pmol/L(12～22 pmol/L)，促甲狀腺素(TSH)2.55 mU/L(0.27～4.20 mU/L)，抗甲狀腺過氧化物酶抗體(A-TPO)>600 mU/L(<34 mU/L)，甲狀腺細針穿刺見彌漫性淋巴細胞浸潤。卵泡刺激素(FSH)177.50 U/L(3.85～8.78 U/L)，黃體生成素(LH)34.10 U/L(2.12～10.89 U/L)，孕酮2.90 nmol/L(0.64～3.81 nmol/L)，睾酮0.76 nmol/L(0.35～2.60 nmol/L)，雌二醇130.5 pmol/L(99.1～447.7 pmol/L)，生長激素(GH)12.57 mU/L(0～13 mU/L)，胰島素樣生長因子1(IGF-1)165 μg/L(150～350 μg/L)。

婦科B超檢查：宮體長17 mm，宮頸長10 mm，厚9 mm，寬17 mm，幼稚子宮。心髒二維超：心內結構未見明顯異常。心電圖：竇性心動過速。腕骨骨齡片：骨齡符合18～19歲，左手第三掌骨遠端小骨島可能。酶聯免疫吸附實驗法(ELISA)測胰島自身抗體：血清穀氨酸脫羧酶抗體(GADA)(-)，胰島素自身抗體(IAA)(-)，胰島細胞抗體(ICA)(-);放射免疫測定法(RIA)再次測胰島自身抗體GADA(-)，IAA(+)，ICA(-)，鋅轉運體8自身抗體(ZnT8A) +;人類白細胞抗原(HLA)分型：A位點 11，11;B位點 40，51;DR B1位點 04，09。患者於2012年3月23日行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，結果見表1。

結果

根據以上病例報告，該患者病例特點如下：(1)患者為青年女性，有典型的“三多”表現，體形消瘦;(2)有酮症發作史，空腹血糖及糖化血紅蛋白均顯著升高，提示起病較急;(3)胰島自身抗體IAA(+)(未使用胰島素)，ZnT8A(+);(4)HLA分型DR B1 04，09，提示有T1DM高危易感基因;(5)OGTT結果提示基礎胰島素分泌較差，第一時相分泌受損，胰島素高峰延遲至180 min且峰值不夠;(6)患者14歲時於外院診斷“甲亢”，予抗甲狀腺藥物口服治療3個月後複查甲狀腺功能正常後停藥;(7)本次入院查FT3 2.57 ng/L，A-TPO>600 U/ml，甲狀腺細針穿刺見彌漫性淋巴細胞浸潤;(8)患者14周歲時因一直身材矮小在某市兒童醫院查染色體45，X0，診斷為“Turner綜合征”;(9)體檢：身高：154 cm，無腋毛，有少量陰毛，發際線稍後移;(10)性激素可見FSH、LH均升高，GH、IGF-1均較低;(11)婦科B超提示幼稚子宮。綜合患者病史、臨床表現及輔助檢查結果考慮診斷為：T1DM、橋本甲狀腺炎、Turner綜合征。

討論

一、14歲時外院診斷為“甲亢”並使用抗甲狀腺藥物治療是否正確？

根據以上病史，初步考慮患者既往“甲亢”是由於“橋本甲狀腺炎”等原因致甲狀腺濾泡上皮細胞破壞引起循環血液中甲狀腺激素水平過高所導致的一過性甲狀腺毒症，而非“甲亢”，即甲狀腺激素合成和釋放功能異常增強。患者既往未曾有促甲狀腺素受體抗體(TRAb)陽性的實驗室檢測依據，這種情況下，一般不建議使用一線抗甲狀腺藥物治療。該患者14歲時，曾有服用他巴唑3個月後複查甲狀腺功能正常的治療過程，停用抗甲狀腺藥物後，甲狀腺功能未出現異常，這也不符合最經典的Graves病的臨床特點(絕大多數“甲亢”患者需正規抗甲狀腺藥物治療1.5～2.0年)。此外，患者本次入院查FT3降低，FT4及TSH均在正常範圍，A-TPO陽性，甲狀腺細針穿刺見彌漫性淋巴細胞浸潤，我們考慮該患者既往一過性甲狀腺毒症係橋本甲狀腺炎引起。有趣的是，通過文獻複習，我們注意到，Turner綜合征患者合並出現橋本甲狀腺炎的風險增加，進一步為該患者的橋本甲狀腺炎的診斷提供了有力的佐證。

二、該患者T1DM診斷分型是否正確？

患者胰島自身抗體IAA及ZnT8A陽性。IAA及ZnT8A是人類T1DM的主要自身抗原，以往研究顯示外源性胰島素治療也會產生自身免疫反應，使IAA檢測無效，但本例患者並無胰島素注射史，故IAA陽性結果有效。ZnT8A在新發T1DM中陽性率為60%～80%。僅檢測GADA、人胰島細胞抗原2抗體/蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)和IAA時，兩種及兩種以上自身抗體陽性患者約為72%，聯合檢測ZnT8A時兩種及兩種以上抗體陽性者為82%。故而可以得出結論，聯合檢測ZnT8A和傳統的胰島自身抗體會顯著增加T1DM的檢出率。相關文獻報道，對於具有1型糖尿病較高遺傳風險的兒童，外周血中出現多重胰島自身抗體預示著很可能進展為T1DM。本例患者有T1DM高危易感基因，且同時合並兩種抗體陽性;OGTT結果示胰島素及C肽分泌曲線低平，故可明確T1DM的分型。患者曾因身材矮小使用過生長激素治療，如若考慮為生長激素引起的繼發性糖尿病，但該患者的胰島自身抗體、HLA易感基因結果、胰島功能等檢查均不支持繼發性糖尿病的診斷。

三、本例患者治療方案該考慮哪些方麵？

患者目前骨骺已經閉合，故不考慮再行生長激素治療，使用雌孕激素周期治療可使月經來潮。Turner綜合征患者合並發生自身免疫疾病的風險增加，本例患者目前橋本甲狀腺炎尚未致甲狀腺功能受損，故尚不需行甲狀腺激素替代治療;而對於T1DM除了常規使用胰島素替代治療外，還可行免疫治療以緩解自身免疫性抗體對胰島細胞的破壞，甚至恢複部分胰島功能。對於Turner綜合征這類易發自身免疫疾病的群體，使用免疫治療可從根本上預防其他自身免疫疾病的發生發展。相關文獻報道，B淋巴細胞也參與了T1DM的致病進程，針對B細胞的免疫治療可能有益於早期T1DM患者的胰島功能水平。因此，我們根據該患者臨床特點對其行抗CD20單克隆抗體免疫治療，一個療程後患者胰島功能明顯好轉，C肽曲線下麵積由治療前的97 039.5增至154 470.0，證明免疫治療對於該名患者有效，目前的免疫治療雖不能根治T1DM，但有效減緩了免疫損害導致的胰島功能迅速衰竭，提高了患者的生活質量，也為後續治療提供了保障。

文獻複習

本例患者合並出現了Turner綜合征與T1DM、橋本甲狀腺炎，那麼是否Turner綜合征患者有發生自身免疫疾病的風險呢?總結相關文獻，可得出結論，Turner患者有發生自身免疫病的傾向，如乳糜瀉、甲狀腺炎、T1DM等。其中乳糜瀉在北美、北歐、澳大利亞發病率較高，國內很少見。丹麥一項對107例Turner綜合征患者行前瞻性研究結果表明，58%的患者會出現自身抗體陽性，且抗體陽性者平均年齡大於陰性者(P=0.001)。Turner綜合征患者A-TPO抗體陽性率為45%，遠高於普通人群的13%;GADA抗體陽性率為4%，遠高於普通人群的1.1%，這可證明Turner綜合征與自身免疫疾病的發生關聯中有自身免疫因素介導。

雖然對於Turner綜合征患者出現自身免疫抗體及發生自身免疫病風險增加的結論已經明確，但其中的自身免疫機製仍不得而知。已知女性自身免疫疾病較男性易發，這可能與卵巢分泌的激素、妊娠和(或)第二條X染色體的出現有關。研究表明，Turner綜合征女性血清中促炎症因子白細胞介素(IL)-6及轉化生長因子(TGF)-β1水平較核型正常的原發性卵巢功能減退(POI)及正常女性高(均P<0.05)，而抗炎症因子IL-10及TGF-β2水平則顯著低於POI及正常女性(均P<0.05)。橋本甲狀腺炎在Turner綜合征患者及POI婦女中患病率明顯增高，這提示與卵巢功能減退相關的致病因素促使了自身免疫性疾病的發生及進展。而Turner綜合征患者由於第二條X染色體的缺失或異常，則更提高了自身免疫疾病的發病風險。除了橋本甲狀腺炎、T1DM、乳糜瀉外，Turner綜合征還可合並出現斑禿、腸道免疫疾病、維生素B12缺乏等，臨床上需關注。

根據以上文獻學習，可以得出結論Turner綜合征易發自身免疫性疾病，應長期隨診。自身免疫抗體在出現症狀前即可有異常，隨診時應做相關實驗室檢查，檢測特異性抗體，盡早治療，以避免或延緩不可逆的自身免疫損傷發生。