前言
繼2008-2009年一係列驗證強化控製血糖是否能夠改善2型糖尿病心血管結局的大型臨床試驗結果發表後，今年6月，又一項長達6年的ORIGIN臨床試驗結果在第72屆美國糖尿病學會（ADA）年會上揭曉。該試驗客觀地評價了早期基礎胰島素治療在2型糖尿病治療和預防中的療效和安全性，為胰島素的治療在糖尿病防治中的定位提供了大量的臨床證據。為了便於廣大讀者更好的理解這個研究的內容及其臨床意義，本文將對該研究采用問答的形式做一個評論式的解讀。
一、ORIGIN試驗目的是什麼？
甘精胰島素初始幹預改善臨床結局試驗（ORIGIN，Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention）是一項國際多中心隨機對照臨床研究，旨在驗證與標準治療相比，對具有高心血管疾病風險的、包括糖尿病前期和糖尿病在內的糖代謝異常者進行早期基礎胰島素（甘精胰島素）治療是否有額外的心血管獲益。該研究的另外一個重要目的是驗證與安慰劑相比，口服ω-3多不飽和脂肪酸治療是否有額外的心血管保護作用。此外，在納入到試驗的糖尿病前期患者中，該研究還試圖了解基礎胰島素（甘精胰島素）治療與標準治療相比是否可以降低糖尿病發生的風險。
二、ORIGIN試驗的研究背景是什麼？
流行病學研究顯示，高血糖（糖尿病前期和糖尿病）與心血管病變和死亡發生的危險增高相關[1, 2]。但UKPDS等研究未能證明強化的血糖控製能顯著改善2型糖尿病患者的心血管病變和死亡發生風險[3-6]。然而，既往的強化血糖控製研究均未能將空腹血糖控製在正常範圍內（﹤6.1 mmol/L）。將空腹血糖控製在正常範圍內能否改善糖尿病前期和糖尿病患者心血管的臨床結局尚沒有證據。甘精胰島素是一種沒有明顯峰值的長效胰島素類似物，在2型糖尿病患者中開展的臨床試驗顯示，與既往用於控製基礎血糖的中效胰島素（NPH）相比，甘精胰島素可以在將空腹血糖控製在正常範圍內的同時減少低血糖的發生風險[7]，因而在ORIGIN試驗中被選作將空腹血糖控製在正常範圍內的血糖控製手段。
既往的臨床試驗提示，采用外源性的胰島素早期治療2型糖尿病患者可以通過減少葡萄糖毒性而改善胰島ß細胞的功能。如果在糖尿病前期的患者中采用胰島素治療將空腹血糖控製在正常範圍內，是否能夠通過改善胰島ß細胞的功能而改變糖尿病的自然病程、從而減少糖尿病前期發展為糖尿病的風險尚沒有循證醫學證據。
三、ORIGIN試驗是如何設計的？
ORIGIN試驗采用2×2析因設計，即同時探討使用基礎胰島素早期控製血糖和使用口服ω-3多不飽和脂肪酸是否能夠減少糖尿病前期和2型糖尿病患者發生心血管病變的危險性。使用基礎胰島素控製血糖分支為開放標簽設計，試驗組為甘精胰島素注射組，對照組為標準治療組；使用ω-3多不飽和脂肪酸分支為雙盲設計，試驗組為ω-3多不飽和脂肪酸組，對照組為安慰劑組[8]。
四、ORIGIN的終點是什麼？
使用基礎胰島素控製血糖分支有兩個主要心血管複合終點事件，包括：①心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中；②心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血管重建或因心衰住院。次要終點包括：①上述主要心血管複合終點事件的每一個組分；②全因死亡；③微血管事件（腎髒或眼底病變）；④糖尿病前期患者發生糖尿病。[8]
五、ORIGIN試驗對象的特征是什麼？
在該試驗中，來自美洲、歐洲、亞洲和澳州的40個國家的573個中心入選了12537例具有心血管高危因素的糖代謝異常患者[9]。受試者的平均年齡為63.5歲，女性占35%，中位隨訪6.2年。基線時糖化血紅蛋白（HbA1c）均值為6.49%；在糖代謝異常的構成上，已知糖尿病者占81.9%，平均病程5.41年，入選時穩定使用0-1種口服降糖藥至少3個月，未服降糖藥的患者HbA1c水平≤150%當地HbA1c正常值上限；服用1種降糖藥的患者，藥物劑量不足及超過1/2最大劑量者，HbA1c水平分別≤142%及≤133%當地HbA1c正常值上限。75 g葡萄糖耐量試驗（OGTT）新診斷的糖尿病患者占6.3%；另外有11.5%的經OGTT診斷的糖尿病前期患者[8]。
在受試者中有已知心血管疾病史者占66.4%。入選時，已知糖尿病患者使用二甲雙胍者占27.2%，使用胰島素促泌劑者占30.7%；使用他汀類藥物者占53.9%，使用阿司匹林和其他抗血小板藥物者分別占65.5%和13.6%，使用血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）者分別占56.5%和14.0%[8]。
六、ORIGIN試驗的血糖控製方案是什麼？
在ORIGIN血糖控製分支中，研究人群被隨機分為甘精胰島素治療組（n=6264）和標準治療組（n=6273）。甘精胰島素組的患者，在繼續原治療的基礎上（除使用TZD者需停藥外），夜間注射一次甘精胰島素，每天監測空腹毛細血管血糖，按照方案調整甘精胰島素劑量，直到達到空腹血糖4~5.3 mmol/l，之後每周至少監測兩次空腹毛細血管血糖。研究者可根據血糖水平減少口服降糖藥物、加用二甲雙胍或速效胰島素。標準治療組患者繼續原有治療，對於基線時患有糖尿病或隨訪中發生糖尿病的患者，研究者提供給他們自我血糖監測儀器和指導，依照研究者的判斷及根據當地指南對他們進行標準治療，可以加用除甘精胰島素外的任何降糖藥物，如果最大劑量的兩種口服降糖藥物不能把血糖控製在可接受的範圍，則可加用除甘精胰島素之外的任何胰島素治療[8]。
標準治療組患者並不被強行要求每周至少檢測2次空腹毛細血管血糖，也不被強製要求空腹血糖達到4~5.3 mmol/l的目標；對於標準治療組中的非糖尿病患者，也強調飲食和運動治療的重要性，但研究者不為其提供血糖監測儀器；除非發生糖尿病，這些非糖尿病患者不使用任何降糖藥物[8, 9]。在隨訪第1年至第6年期間，甘精胰島素組每年甘精胰島素使用者的比例從第1年的91.8%逐漸減少至第6年的83.5%，標準治療組每年胰島素使用者的比例從第1年的1.8%逐漸增加至第6年的10.0%[9]。在試驗結束時，甘精胰島素組和標準治療組二甲雙胍的使用率分別為46.5%和59.7%[9]。
七、ORIGIN試驗的血糖控製水平如何？
ORIGIN試驗是一個血糖控製非常成功的試驗，入選時患者的平均HbA1c略低於6.5%，在長達6年的隨訪中，每年甘精胰島素組的中位HbA1c水平波動於5.9%~6.3%，已經接近於正常水平。標準治療組的中位HbA1c水平波動於6.2%~6.5%[9]。
八、ORIGIN試驗中其他心血管危險因素的控製措施如何？
在甘精胰島素組和標準治療組，試驗結束時使用他汀類藥物者分別占62.2%和60.3%，使用抗血小板藥物者分別占71.2%和70.7%，使用ACEI或ARB者分別占76.7%和76.4%[9]。
九、早期胰島素治療是否能減少糖尿病前期患者和糖尿病患者心血管疾病發生風險？
不能。
ORIGIN結果顯示，早期胰島素治療並未減少糖尿病前期患者和糖尿病患者心血管疾病發生的風險。經過中位6.2年的隨訪，甘精胰島素組和標準治療組兩個主要複合心血管事件終點的發生率相似。第一個主要終點（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）在甘精胰島素組和標準治療組的發生率分別為2.94/100人年和2.85/100人年，與標準治療組相比，甘精胰島素組的風險比（HR）為1.02，95%可信區間（95%CI）0.94-1.11。第二個主要終點（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血管重建或因心衰住院）在甘精胰島素組和標準治療組的發生率分別為5.52/100人年和5.28/100人年，與標準治療組相比，甘精胰島素組的HR為1.04（95%CI 0.97-1.11）[9]。
亞組分析顯示，甘精胰島素組和標準治療組的糖尿病前期人群、基線時新診斷的糖尿病人群和已知糖尿病人群兩個主要終點的發生風險無統計學差異[9]。這可能與甘精胰島素組和標準治療組患者具有較高的具有明確的心血管保護作用的他汀藥物、抗血小板藥物和降壓藥物使用率有關。在標準的預防心血管病變的藥物治療下，未看到強化的血糖控製能夠降低心血管事件的發生風險。
全因死亡率在甘精胰島素組和標準治療組相似，分別為2.57/100人年和2.60/100人年，與標準治療組相比，甘精胰島素組發生全因死亡的HR為0.98（95%CI 0.90-1.08）[9]。
十、早期胰島素治療是否能減少糖尿病前期患者和糖尿病患者發生微血管病變的風險
不能。
ORIGIN結果顯示，早期胰島素治療並未減少糖尿病前期患者和糖尿病患者發生微血管病變的風險。複合微血管事件結局（腎髒或眼底病變）的發生率在甘精胰島素組和標準治療組分別為3.87/100人年和3.99/100人年，與標準治療組相比，甘精胰島素組發生微血管事件的HR為0.97（95%CI 0.90-1.05）[9]。這可能與在試驗過程中兩組血糖和血壓控製水平均很好、兩組間血糖控製水平（HbA1c）差別較小有關，也可能因為試驗時間相對較短，不足以觀察血清肌酐增高一倍、腎髒替代治療、死於腎衰以及視網膜光凝術等嚴重微血管並發症發生率在兩組之間的差異。
十一、早期胰島素治療是否能減少糖尿病前期患者發生糖尿病的風險?
不確定。
ORIGIN結果提示，早期基礎胰島素治療與糖尿病前期患者發生糖尿病的風險下降相關，但因本研究的設計缺陷，強化血糖控製組糖尿病前期患者發生糖尿病的風險下降並不隻能歸因為胰島素治療本身。
在ORIGIN試驗的糖尿病前期患者中，自隨機分組至隨訪結束後第二次OGTT，甘精胰島素組的糖尿病發生率（29.7%）低於標準治療組（34.5%），與標準治療組相比，甘精胰島素組發生糖尿病的風險降低了20%，（HR= 0.80，95%CI 0.64-1.00，P=0.05）[9]。由於OGTT是在停止藥物治療後3-4周以及10-12周之後進行，甘精胰島素的藥物作用時間為24小時[10, 11]，所以可以排除甘精胰島素本身的降糖作用對糖尿病發病的掩蓋效應。但是，甘精胰島素治療和標準治療是開放標簽的，每年隨訪時甘精胰島素組甘精胰島素的使用率遠高於標準治療組胰島素的使用率，胰島素注射本身以及甘精胰島素組為調整劑量所進行的頻繁的血糖監測，特別是對強化治療組空腹血糖控製目標要達到4~5.3 mmol/l的強製要求都可能導致糖尿病前期患者增加對糖尿病前期的認知程度和提高對生活方式幹預的依從性。因此，該試驗中糖尿病前期患者糖尿病發病風險降低可能與多種因素有關。
十二、甘精胰島素治療是否與腫瘤發生的風險增加相關?
不相關。
在ORIGIN試驗中，與標準治療組相比，甘精胰島素治療沒有增加腫瘤的發生風險。甘精胰島素是否增加腫瘤的發生風險一直存在爭議[12-17]，提示甘精胰島素的使用與腫瘤發生風險增高相關的研究均為非隨機分組的回顧性研究和對短期隨機對照試驗（RCT）的薈萃分析。ORIGIN試驗是迄今為止對甘精胰島素進行的入選患者數量最多、隨訪時間最長的RCT，該試驗並未發現使用甘精胰島素的患者總的腫瘤發生風險以及乳腺癌、結腸癌等腫瘤的發生風險增高[9].
十三、早期基礎胰島素治療相關的副作用是什麼?
1、低血糖風險增加
甘精胰島素組低血糖的發生率顯著高於標準治療組，嚴重低血糖的發生率在甘精胰島素組和標準治療組分別為1.00 /100人年和0.31 /100人年（P<0.001），增加了3倍；經自我血糖監測證實的非嚴重低血糖的發生率分別為9.83/100人年和2.68/100人年（P<0.001），增加了3倍[9]。
2、體重增加
甘精胰島素組在試驗中體重增加（中位數為1.6 kg），而標準治療組體重降低（中位數為0.5 kg）[9]。與標準治療組相比，甘精胰島素治療組的體重增加了2.1 kg。
十四、ORIGIN試驗對目前的糖尿病的臨床實踐和指南是否有影響？
沒有。
ORIGIN試驗結果提示，使用基礎胰島素進一步降低空腹血糖至正常範圍並不能減少糖尿病和糖尿病前期患者心血管複合終點事件風險，亦不能降低微血管病變複合終點風險，因此，ORIGIN試驗既不能改變目前糖尿病指南中的血糖控製目標，也不能改變目前在糖尿病指南中推薦的糖尿病前期患者幹預和和糖尿病患者血糖控製的標準模式[18, 19]。即應采用生活方式幹預減少糖尿病前期患者發生糖尿病的風險和在口服藥物治療的基礎上針對血糖控製不達標的2型糖尿病加用基礎胰島素治療來改善血糖的控製。
十五、ORIGIN試驗的結果是否提示早期開始基礎胰島素治療是更好的控製血糖策略？
否。
雖然在ORIGIN試驗中以甘精胰島素為主的治療組HbA1c的長期控製水平顯著低於標準治療組，但是因該研究的試驗設計不是比較兩種不同強化血糖控製策略的設計，因此該研究不具有評價不同血糖控製策略或方案在血糖控製優劣方麵的能力。此外，因該研究中血糖控製更好的基礎胰島素治療沒有比血糖控製相對較差的標準治療帶來更多的臨床益處，在臨床實踐中似乎也沒有采用該試驗中所采用的基礎胰島素早期強化治療策略和方案的理由。
十六、ORIGIN試驗結果對我們對糖尿病認識的影響？
2型糖尿病是一種病因複雜的以高血糖為顯著特征的代謝紊亂綜合征。在當代醫療條件下，2型糖尿病的主要健康威脅是包括心腦血管病變和微血管病變為主的慢性並發症。多數的2型糖尿病患者除了血糖增高外還往往伴隨著血壓增高、血脂紊亂、炎症和目前尚不清楚的代謝紊亂。
治療糖尿病的目的是去除高血糖所導致的高血糖症狀和減少發生慢性並發症的風險。目前降低血糖的治療措施可以基本上去除高血糖所導致的高血糖症狀，但在減少糖尿病慢性並發症發生的風險上卻有需要進一步需要探索的地方。如UKPDS[3]、ACCORD[5]、ADVANCE[6]、VADT[4]未能證明強化的血糖控製可以顯著改善2型糖尿病患者的心血管結局，ORIGIN試驗也顯示出相似的結果。
令人吃驚的是，最近發表的一項包括對包括上述大型臨床研究在內的7項隨機分組臨床試驗的薈萃分析顯示，與標準治療組相比，強化血糖治療對糖尿病腎病的中間指標---微量白蛋白尿、臨床蛋白尿的發生的風險有降低作用，但對反映糖尿病腎病臨床結局的硬終點——血清肌酐增高一倍、終末期腎病和因腎病死亡卻沒有明顯的改善作用[20]。同樣，上述薈萃分析的結果也被ORIGIN試驗再次驗證。
這些新的證據提示我們應該對糖尿病慢性並發症發生的機製和控製措施開展更加深入的研究。如對糖尿病大血管病變有明顯改善作用的降脂、降壓和抗血小板治療是否對糖尿病微血管並發症有比控製血糖更強的改善作用。
總結
30年來，國際上開展的一係列大型強化血糖控製臨床試驗均沒有證明采用目前的控製血糖措施強化控製血糖能夠顯著改善2型糖尿病患者發生心血管疾病和死亡的危險性。因此，新發表的ORIGIN研究在心血管保護上的陰性結果雖然令人失望，但並不令人感到意外。ORIGIN研究的結果再次提示我們，2型糖尿病雖然是以高血糖為顯著特征的疾病，但與綜合控製糖尿病的各個可以修飾血管病變危險因素的標準藥物治療策略（主要為降壓、他汀藥物治療、抗血小板治療）相比，單純控製血糖給糖尿病患者帶來生活質量和延長壽命上的收益是有限的。
當前，國際上對降糖藥物的心血管安全性越來越重視，許多新研製的糖尿病藥物均在采用大型的以心血管試驗為終點的前瞻性、隨機分組的雙盲、安慰劑對照臨床試驗來驗證其心血管的安全性。ORIGIN研究可以被看作是國際上第一個采用同樣的驗證方法驗證甘精胰島素心血管和腫瘤安全性的研究。ORIGIN研究證實甘精胰島素與主要以口服降糖藥物為主的標準治療相比不增加2型糖尿病患者發生心血管疾病、死亡和腫瘤的風險，是一種“安全”的胰島素。
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