糖尿病和骨代謝疾病（如骨質疏鬆）是影響人類生活健康的兩大常見疾患，在發病趨勢上都有隨年齡增加而升高的特點，二者發病機製密切相關，骨骼亦是糖尿病慢性並發症的受累器官之一。隨著社會人口向老齡化發展的趨勢，糖尿病和骨質疏鬆的發病率逐年上升，同時因其具有易致骨折和致殘性高的特點，致使糖尿病患者的治療更為複雜，二者間的關係也成為近年來的研究熱點。本屆歐洲糖尿病研究學會（EASD）年會專門開設了糖尿病與骨的專題研討，旨在引起廣大臨床醫務工作者和科研人員的關注。

　　高血糖影響骨代謝，糖尿病患者骨折風險增加

　　丹麥奧胡斯（Aarhus）大學醫院的韋特斯高（Vestergarrd）教授介紹了糖尿病與骨質疏鬆的關係。眾多研究已證實，高血糖狀態可引發骨質疏鬆。

　　直接作用

　　直接作用包括：①滲透性利尿使鈣、磷排泄增加，引起鈣、磷代謝紊亂；②過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）γ表達，抑製成骨細胞分化及成骨和破骨細胞活性；③膠原糖化導致骨脆性增加；④甲狀旁腺素分泌和作用異常。

　　間接作用

　　間接作用包括：①腎功能降低導致維生素D合成受損及尿毒症性骨營養不良；②製動引起的神經病變；③動脈粥樣硬化引起的大血管病變。

　　研究結果

　　臨床研究顯示，糖尿病患者骨折風險增加。1型糖尿病患者骨密度降低，骨折風險增加。2型糖尿病患者骨密度增加，骨折風險不變或增加。糖耐量異常人群骨密度不變或增加，骨折風險不變或降低。代謝綜合征患者骨密度輕度降低，但骨折風險亦降低，這與高甘油三酯血症有關。

　　尚存問題

　　目前存在以下問題：①糖尿病患者骨轉化率降低，而傳統的骨質疏鬆治療以抑製骨吸收為主，這在理論上會進一步加重糖尿病患者的低骨轉化率；②雙能X線吸收測定法（DXA）測量的骨密度和骨生物力學能力存在不一致性，尤其是對於2型糖尿病患者。因此，DXA骨掃描能否全麵反映糖尿病患者的骨代謝變化尚不確定。

　　降糖藥物影響骨代謝

　　意大利佛羅倫薩大學卡勒基（Careggi）教學醫院的莫納米（Monami）教授係統回顧了降糖藥物對糖尿病患者骨的影響。

　　噻唑烷二酮類藥物（TZD）

　　糖尿病轉歸進展試驗（ADOPT）結果顯示，與二甲雙胍和格列本脲相比，羅格列酮顯著升高了女性患者下肢遠端和足部骨折的發生率。隨後，羅格列酮心血管預後評價及糖尿病血糖調節研究（RECORD）亦顯示，羅格列酮增加女性患者骨折風險達82%。

　　最近有臨床研究提示，羅格列酮和吡格列酮均可增加2型糖尿病患者的骨折風險，提示這一作用是TZD的共有特點。

　　健康的絕經期後婦女服用羅格列酮（8 mg/d）14周後，其髖部和腰椎部骨密度均顯著降低。相關機製研究顯示，羅格列酮促進破骨細胞活性，增加骨吸收，並促進骨髓間充質幹細胞（MSC）分化為脂肪細胞，抑製其分化為成骨細胞，從而降低骨密度，增加2型糖尿病患者骨折風險。

　　此外，雄激素能抑製MSC分化為脂肪細胞，這可以解釋TZD對女性骨折的影響要大於男性的原因。

　　胰島素

　　早期研究（Rotterdam）顯示，老年人群中高胰島素血症伴骨密度增加，同時骨的機械結構亦發生變化，骨脆性可能會增加。隨後，丹麥一項全國範圍的研究顯示，胰島素治療並不伴有糖尿病患者骨折風險增加。

　　然而，最近意大利的病例對照研究卻提示，正在接受胰島素治療與2型糖尿病患者骨折的發生顯著相關（主要是男性患者），這可能與胰島素治療過程中低血糖發作引起的跌倒有關。

　　二甲雙胍

　　丹麥和意大利的研究均顯示，二甲雙胍不影響糖尿病患者的骨折風險。

　　胰島素促泌劑

　　意大利的研究顯示，胰島素促泌劑有降低2型糖尿病患者骨折風險的趨勢。丹麥的研究則顯示，磺脲類藥物可顯著減少糖尿病患者骨折的發生。

　　胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物和二肽基肽酶（DPP-4）抑製劑

　　動物和人體外研究顯示，以腸促胰島素為基礎的治療具有潛在促進骨代謝的作用。GLP-1受體基因敲除小鼠出現骨吸收障礙，GLP-1可以抑製人MSC分化為脂肪細胞，短期特異性GLP-1受體拮抗劑（exendin-4）治療可以刺激2型糖尿病及胰島素抵抗大鼠骨小梁的形成。雖然GLP-1受體激動劑可以刺激齧齒類動物甲狀腺C細胞增生，刺激降鈣素分泌，影響骨代謝，但在人體中是否有類似情況發生尚待進一步證實。

　　因此，在糖尿病患者選擇降糖藥物時，骨折是必須要考慮的臨床後果之一。

　　成骨細胞分泌骨鈣素，調節糖代謝

　　美國哥倫比亞大學醫學中心的迪西（Ducy）教授介紹了進行骨對糖代謝影響係列研究的成果和經驗。

　　2007年，Ducy教授等率先在《細胞》（Cell）雜誌上發表文章，提出成骨細胞合成並分泌的骨鈣素可促進胰島β細胞增生、增加胰島素分泌和胰島素敏感性，抑製脂肪細胞、促進脂聯素分泌，改善糖代謝。

　　動物試驗

　　骨鈣素以羧基化（無活性）和無羧基化（有活性）兩種形式存在。輸注活性骨鈣素可改善高脂喂養野生小鼠的糖代謝。在小鼠體內，一種成骨細胞特異性基因（Esp）通過促進骨鈣素羧基化而抑製其功能。

　　對基因敲除小鼠模型進行的試驗已證實，成骨細胞胰島素信號通路是調節骨鈣素合成和分泌的關鍵，會影響體內的糖代謝。

　　Esp通過胰島素信號通路抑製骨保護素（Opg）和Tcigr1表達，激活破骨細胞活性，促進骨吸收，使骨細胞外基質酸化。而局部吸收陷窩內酸性環境具有脫羧酶的作用，可以使無活性的羧基化骨鈣素脫羧基形成有活性的骨鈣素。

　　因此，Esp通過骨吸收來調節骨鈣素的羧基化，促進骨吸收可以增加高脂喂養野生小鼠的活性骨鈣素水平，從而改善糖代謝。

　　人體內機製探討

　　在人類成骨細胞中，Esp對應的基因是酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B（PTP1B）。

　　小幹擾RNA（siRNA）幹擾試驗證實，PTP1B通過胰島素信號通路抑製Opg表達。此外，骨質疏鬆患者骨鈣素羧基化水平升高，而胰島素分泌減少。

　　因此，成骨細胞的胰島素信號通路是胰島素和骨鈣素正反饋調節環路的中心環節，骨吸收產生的局部酸性環境可激活骨鈣素，參與調控小鼠和人類體內的葡萄糖穩態。

　　結語與展望

　　糖尿病與骨代謝關係密切。

　　糖尿病影響骨代謝的機製複雜，遺傳、環境、生活方式、全身激素和局部細胞因子等對骨質疏鬆的發生均起一定作用。患者存在骨密度和骨質量的變化，骨折風險增加。降糖藥物亦會影響糖尿病患者的骨代謝，在選擇用藥時應考慮骨折的風險。

　　與此同時，骨代謝本身也會調節機體的糖代謝。成骨細胞存在胰島素和骨鈣素的作用環路，骨吸收產生的局部酸性環境可激活骨鈣素，通過提高胰島素水平，增進胰島素作用，阻止脂肪積累，參與調控葡萄糖穩態。

　　隨著分子生物學及研究手段的發展，糖尿病與骨代謝之間更多的奧秘將被揭開，從而為臨床防治提供新的理論依據和有效方法。