在本屆歐洲糖尿病研究學會（EASD）年會上，武曉泓教授作了“存活素（Survivin）表達缺失導致成年小鼠胰管結紮後β細胞增殖受損”的專題報告。國內該領域研究取得哪些進展，又將為臨床帶來哪些啟示？本報特邀武曉泓教授為此作深入解讀。

　　研究內容介紹

　　1型和2型糖尿病分別由β細胞量的絕對或相對缺乏所致，了解β細胞量構建和調控的機製有助於發現糖尿病治療的新靶點。本研究旨在明確survivin是否參與成年小鼠胰管結紮（PDL）後β細胞量的再生。

　　研究者構建了大鼠胰島素啟動子（RIP）驅動的survivin （也稱為Birc5）基因敲除小鼠（通過Cre-loxP重組係統），在胰島β細胞特異性敲除survivin 表達。對成年RIPCre+survivinflox/flox 小鼠及其同窩野生型對照（RIPCre+survivin+/+）小鼠進行部分PDL或假手術，檢測其胰島survivin表達、β細胞功能、β細胞量、細胞增殖、β細胞大小和細胞凋亡變化。

　　結果表明，PDL術後2周內對照組小鼠結紮的胰腺尾部出現明顯β細胞量再生、β細胞增殖和survivin再表達。PDL術後第7天，對照組小鼠結紮的胰腺尾部出現β細胞量明顯再生、β細胞增殖和數量增加；而β細胞特異性survivin基因敲除小鼠出現糖耐量異常，β細胞量再生、β細胞數量和細胞增殖受損，基因（pAkt）表達下降，並伴β細胞及細胞核增大。雖然結紮的胰腺尾部β細胞簇的數目顯著減少，但突變小鼠中小的β細胞簇（1~10個β細胞）比例有所增加。此外，胰島結構、β細胞發育和細胞凋亡無明顯變化。

　　該結果提示，部分PDL術後胰島β細胞survivin再表達通過促進β細胞增殖參與成年小鼠β細胞量的再生。與新生的β細胞相比，現存β細胞似乎對survivin具有較強的依賴性。現存β細胞增殖是成年β細胞量再生的重要機製。β細胞新生（若無適當增殖），尚不能在PDL術後再生出足夠的β細胞量。

　　研究啟示

　　胰島β細胞數量下降是糖尿病發生發展的中心環節，也是防治重要靶點。

　　從胚胎期構建、新生期重塑到成年期穩定，胰島β細胞量一直存在動態變化，通過細胞複製、新生、肥大、死亡、萎縮和自噬保持穩定的數量和功能狀態，以適應機體代謝的變化和需求。成年期胰島β細胞量再生機製一直是研究者關注的焦點。

　　通過50%~70%胰腺切除或PDL誘導成年胰島β細胞量再生的動物試驗提示，可能存在兩種不同機製，即現有β細胞複製或胰島β細胞新生。孰輕孰重，尚不明了。

　　Survivin是凋亡蛋白抑製因子，掌控細胞周期、有絲分裂，是胚胎期細胞增殖的重要調控因子，出生後基因表達自然關閉。本研究發現，PDL術後成年胰島β細胞再次出現survivin一過性表達，β細胞特異性survivin基因敲除小鼠PDL術後β細胞增殖下降、再生明顯受損，出現糖耐量異常。

　　總之，深入了解成年期胰島β細胞增殖機製，探討survivin這類胚胎蛋白在成年表達的“開關”調控因素，將為糖尿病預防、早期幹預及促進胰島β細胞的再生治療提供新契機。