2010年ADA年會的一大亮點非人工胰髒莫屬。一方麵，美國青少年糖尿病研究基金會（JDRF）首次攜手ADA舉辦聯合論壇，向全球參會者介紹人工胰髒研究進展；另一方麵，首場官方新聞發布會也選擇以人工胰髒為題，由ADA科學與醫學委員會主席兼JDRF主要負責人之一的貝延斯托（Bergenstal）教授向各國媒體推廣該技術，這些無疑昭示著人工胰髒時代正步步逼近。

　　然而，人工胰髒有何臨床價值？技術瓶頸和臨床推廣有何難點？人工胰髒在中國的發展現狀如何？種種疑問尚無答案。為此，《中國醫學論壇報 循環周刊》從本屆ADA年會發表的人工胰髒最新研究進展出發，邀請在2009 ADA現場報道和動態血糖監測專題中撰寫過相關內容的原加州大學高級研究員、現北京化工大學王友清教授，以及上海交通大學附屬第六人民醫院周健博士，分別從生物醫學工程和臨床醫學角度為您深入解讀這一糖尿病治療新技術。

關鍵詞1 ADA年會最新進展回顧

　　人工胰髒的十年劍橋成果

　　英國劍橋大學霍沃爾卡（Hovorka）教授的課題組在過去十年間對兒童、青少年、成人和妊娠糖尿病患者進行了臨床試驗，總共比較了75例閉環控製算法（利用實時血糖測量值，自動調節胰島素輸注速度，完全無須人為參與）和45例持續皮下胰島素輸注（CSII）的優劣。結果表明，閉環算法較CSII能顯著提高血糖濃度處於3.9~8.0 mmol/L之間的百分比（77%對47%），同時降低低血糖（＜3.9 mmol/L）發生率（3%對18%）。

　　該課題組還研究了不同飲食量、運動、酒精對血糖控製效果的影響。這是第一次研究酒精對夜間血糖控製的影響，也是該課題組在過去一年取得的最重要成果之一。此外，他們正在研究居家式人工胰髒的可行性及風險評價，目前尚處於仿真測試階段。

　　Hovorka教授在報告最後指出了當前熱點研究方向，包括胰島素泵的關閉策略、夜間血糖控製、全天血糖控製、腹腔內輸注胰島素和雙激素（胰島素和胰高血糖素）策略。

CGM應用的心理社會因素

　　動態血糖監測（CGM）是人工胰髒的重要組成部分。喬斯林（Joslin）糖尿病中心通過一項定性研究，明確了與成人1型糖尿病患者CGM應用效果相關的心理社會因素。該研究將20例JDRF隊列研究中的患者按血糖控製滿意與否分為應答組和無應答組，並予以30~45分鍾的半結構式采訪。結果表明，兩組患者在處理血糖波動、利用CGM信息以及他人/配偶參與CGM過程等方麵存在顯著差異。

　　成功應用CGM的障礙可歸納為以下6點：①年齡≤25歲；②依從性較差（如使用頻率較低）；③常通過感性方式，而非自我控製方式來處理血糖波動；④較少采用回顧性數據分析；⑤他人或家人較少參與；⑥可能對佩戴 CGM存在形象顧慮。臨床觀察還提示，持續關注血糖數值、過分在意食物對血糖的影響等因素也可能成為應用CGM的潛在障礙。

　　研究者期待CGM在不久的將來能成為一種類似於手機的個人配件，而不再是一種醫療設備。

　RT-CGM的不懈探索

　　實時動態血糖監測（RT-CGM）能提高胰島素強化治療的有效性和安全性，具有革新1型糖尿病療法的潛質，但2008年之前缺乏支持RT-CGM廣泛用於1型糖尿病患者的證據。耶魯大學坦博蘭（Tamborlane）教授介紹了JDRF在RT-CGM研究領域的不懈探索。早期試驗（GuardControl）的3個月隨訪結果表明，與自我血糖監測（SMBG）和盲法CGMS相比，CGM能顯著降低糖化血紅蛋白（HbA1c），且使用頻率越高血糖控製效果越好。隨後JDRF CGM小組進行了2項多中心隊列對照臨床試驗，分別在基線HbA1c≥7.0%和＜7.0%的1型糖尿病患者中證實了RT-CGM能顯著改善血糖控製效果，減少嚴重低血糖發生，且患者對該裝置使用滿意度較高。

　　比較傳感器增強型胰島素泵與每日多次胰島素注射（MDI）療效的STAR 3研究結果已於近期發表（見後文），評估RT-CGM與SMBG對於4~9歲1型糖尿病患兒療效差異的DirecNet研究正在進行中，未來RT-CGM的研發將向著更小、更準確、更易於使用等方向而努力。

　關鍵詞2 研究進展簡評

王友清教授Hovorka課題組在夜間血糖控製方麵取得了傑出成就，相關論文已於2010年發表於《柳葉刀》雜誌。然而，他們的研究設計仍要求在每次進食前人工注射大劑量胰島素，然後啟動閉環控製，因此並非嚴格意義上的完全閉環試驗。本人曾工作過的加州大學聖塔芭芭拉（Santa Barbara）分校/桑森（Sansum）糖尿病研究所聯合研究團隊已經開始完全閉環控製算法的臨床測試，並在本屆ADA年會上作了口頭報告。

　　JDRF於2005年啟動了人工胰髒計劃，包括閉環控製算法設計和RT-CGM的臨床研究，足見後者對於人工胰髒係統的重要性。

關鍵詞3 人工胰髒的臨床價值

周健博士人工胰髒是對生理性胰島素分泌的人工模擬，該療法在理論上適用於任何使用胰島素治療的糖尿病患者。人工胰髒的主要優勢在於生理性和簡便性。生理性指人工胰髒是對正常胰島素分泌進行的最佳模擬，簡便性指人工胰髒對患者生活質量的改善，其可以根據血糖水平自動調節胰島素輸注量，使患者最大程度回歸正常生活。

關鍵詞4 人工胰髒的技術瓶頸

王友清教授人工胰髒主要包含三部分：胰島素泵、CGM以及連接兩者的閉環控製算法。當前的胰島素泵已能基本滿足臨床應用，但CGM的精確度和可靠性仍是人工胰髒研究的瓶頸之一。

　　常見的CGM根據工作方式不同，主要分為非侵入式、靜脈采血式和皮下采血式三種。非侵入式具有無接觸、無傷害和安全等優點，但其精確度是三種方式中最低的，目前尚處於研究階段。靜脈采血式是三種工作方式中最精確的，但傷口感染風險較大，常適用於短期強化治療（如重症監護過程中）。皮下采血式最有望用於人工胰髒，但目前的誤差率仍為20%左右，尚有大幅提升空間。此外，當前的CGM還存在有效期短、需要多次矯正和失誤率較高等缺點。

　　更重要的是，閉環控製算法的設計存在諸多挑戰，包括過程的非穩態、動態的非線性、物理的約束條件、人群的多樣性、個體的時變性和不可測的外部幹擾等。

　　人體新陳代謝過程不可能運行在一個穩態點，過程的非穩態會使動態的非線性徹底暴露，從而大大加劇了控製算法的設計難度。閉環算法的設計還受到很多物理約束條件的限製，如胰島素輸注速度不能為負值，以及血糖濃度變化不能太劇烈等。人群的個體差異非常大，一個固定的算法很難同時適用於不同個體。即使對於同一個人，其動態特性也在不斷變化之中（如清晨和傍晚的胰島素敏感度差異較大），設計算法需要包容這些變化因素。此外，諸多不可測因素（如飲食、運動、壓力等）也會影響血糖穩態。為了克服這些困難，智能化、個性化、包容性和具備其他安全措施是設計閉環控製算法的核心。

　　人工胰髒的設計目的在於將血糖濃度控製在一個安全範圍內，而不是某個設定值，因此CGM精確度不理想並非人工胰髒的絕對障礙，閉環控製算法的設計和優化才是問題的關鍵所在。

關鍵詞5 臨床難點與應用前景

周健博士製約人工胰髒投入臨床應用的難題主要在於算法係統的研發上。現今胰島素輸注劑量算法主要有模糊（Fuzzy）算法、比例-積分-微分（PID）算法和模型預測控製（MPC）算法，但更理想的劑量設計算法仍在探索中。

　　另一難題是“延遲效應”，該效應存在於實時血糖監測和胰島素輸注過程中。實時血糖監測探頭置入人體皮下組織進行連續監測，組織間液葡萄糖濃度變化較靜脈血糖滯後（一般為4~10分鍾）；胰島素輸注為外周皮下給藥，與生理性分泌途徑存在差異。臨床上會出現胰島素療效發揮遲於血糖變化，導致血糖控製不佳的情況。針對此問題，臨床研究者與生物醫學專家緊密合作，試圖通過高反應性探頭和快速給藥方式的探索，盡可能減少延遲效應對血糖控製的不利影響。

　　閉環係統的發展過程需經過基礎階段、雙C整合階段（將CGM與胰島素泵兩者整合於一台胰島素輸注裝置上）、半閉環係統階段，最終過渡至閉環係統階段，也就是嚴格意義的人工胰髒。在歐美國家，以722胰島素泵為代表的雙C整合技術應用純熟，以該胰島素泵為幹預手段的大型臨床試驗――STAR 3試驗結果已發表於《新英格蘭醫學雜誌》，並在本屆ADA年會上進行了廣泛討論。研究結果顯示，對於血糖控製不佳的1型糖尿病患者，雙C療法能顯著改善HbA1c水平（圖1、2），而不增加嚴重低血糖發生風險。同時，目前感知低血糖並自動停止輸注的半閉環係統已進入臨床，而具備實時監測-自動調節功能的閉環係統初代產品也在人體試驗中獲得滿意療效。可以說，成熟的閉環係統已呼之欲出。

關鍵詞6 人工胰髒在中國

王友清教授盡管中國擁有世界第一的糖尿病人口，但在人工胰髒方麵尚處於起步階段，相關研究鮮有人涉及，下列原因可以部分解釋當前的窘境。①普遍誤解：由於受到某些誇大宣傳的影響，很多人誤以為人工胰髒早已上市。事實上，目前市場上所有的胰島素泵都是開環或半閉環控製的，最前沿的人工胰髒研究仍處於小樣本臨床試驗階段。②CGM的不足：實時獲取測量值的RT-CGM未在中國上市，而RT-CGM是人工胰髒的必要環節。③醫生和工程人員缺乏合作：人工胰髒的實現需要醫務工作者和工程技術人員通力合作，但中國在跨學科合作方麵還非常不夠，也缺乏相關的基金支持。

　　本人自2010年2月回國之後致力於設計和實現中國的人工胰髒，已與中日友好醫院李光偉教授等達成合作意向，計劃於下半年開始臨床試驗。

周健博士人工胰髒在國內發展相對較緩，目前國內該領域最先進的雙C療法為動態血糖監測係統（CGMS）和持續皮下胰島素輸注（CSII）的聯合應用，而722胰島素泵尚未在國內開展應用。盡管如此，相信隨著我國科研水平的發展和進步，人工胰髒對於普通的中國糖尿病患者也將不再是夢想。

編後

　　編者對人工胰髒的關注始於去年ADA年會。短短一年間，歐美學者進行了一係列臨床試驗，已將人工胰髒從理念範疇變為有望投入臨床應用的新技術，而我國學者卻對此缺乏廣泛關注與深入探索。誠然，人工胰髒由於技術難度高和成本花費大，無法在短期內適用於中國這一發展中國家。然而，如果我們在人工胰髒領域無所作為，可能會對此永遠失去國際話語權。