我國慢性丙肝病毒（HCV）感染漏診率高，治療率低，這與一些非感染科/肝病科醫師及基層醫師對HCV感染了解不多有關。

　　勝利油田機關醫院的李華醫生在給本報編輯的來信中談到，目前我國2型糖尿病患者越來越多，有資料顯示，2型糖尿病患者中丙型肝炎發病率較普通人群高，造成這種情況的原因是什麼？在臨床中，合並糖尿病的丙型肝炎患者的抗病毒治療方案是什麼？丙型肝炎抗病毒治療的臨床目標及患者預後如何？

　　在本期的“丙型肝炎問與答”欄目中，我們邀請北京大學人民醫院、北京大學肝病研究所饒慧瑛副教授回答李華醫師的問題，希望對廣大讀者的臨床工作有所幫助，使更多的慢性丙型肝炎患者受益。

丙型肝炎患者更易患糖尿病

　　肝髒在血糖代謝中起著重要的作用，各種導致慢性肝實質損害的慢性肝病均可影響正常的糖代謝，甚至可出現糖耐量減退或糖尿病，約有80%的慢性肝病患者存在糖耐量異常。

　　近年來有很多流行病學調查證實慢性HCV感染與糖尿病之間存在密切的相關性，尤其是與2型糖尿病。慢性丙型肝炎患者中2型糖尿病的患病率也明顯高於普通人群和其他原因所致的慢性肝病患者，慢性丙型肝炎及其導致的肝硬化患者較慢性乙型肝炎及乙肝肝硬化患者更易合並2型糖尿病。

　　美國的一項多中心調查研究（9822名研究對象）顯示，丙型肝炎患者發生糖尿病的危險較無丙型肝炎者增加3.8倍。巴基斯坦的一項流行病學調查也顯示，在2型糖尿病患者中，抗-HCV陽性率為13.9%，而對照人群為4.9%。

糖尿病患者是否更易感染HCV？

　　丙型肝炎患者更易合並2型糖尿病。但是否2型糖尿病患者更易感染HCV而成為慢性丙型肝炎？目前對此尚無明確的觀點和證據。研究顯示，2型糖尿病患者一方麵因糖尿病本身導致免疫功能低下，另一方麵，在治療過程中因采血、注射等諸多原因導致暴露機會增多（還包括輸血等），使患者HCV感染危險增加。

　　但也有研究顯示，2型糖尿病患者HCV感染率與對照人群相比無顯著性差異，提示糖尿病本身可能並不引起HCV感染危險增加。因此，糖尿病是否會造成HCV感染增加還有待更多臨床研究的驗證。

合並2型糖尿病的丙型肝炎患者預後不良

　　慢性丙型肝炎和糖尿病關係密切，且兩者均是嚴重的社會和公共衛生問題。慢性丙型肝炎可能誘導糖尿病發生，而胰島素抵抗和糖尿病又可反過來影響慢性丙型肝炎的發展過程，加重脂肪變性和肝纖維化。

　　許多研究已經表明，糖尿病與慢性丙型肝炎患者的肝纖維化程度密切相關。肝脂肪變性和糖尿病又會明顯增加肝細胞癌危險。因此，合並2型糖尿病的丙型肝炎患者預後往往較差。

HCV感染者易發生糖尿病的機製

　　HCV感染者易發生糖尿病的可能機製包括以下幾種。

1. 胰島素抵抗

　　慢性丙型肝炎患者大多存在胰島素抵抗和胰島素信號轉導缺陷。① 丙型肝炎患者隨著肝纖維化的加重，胰島素抵抗也越來越明顯。② 丙型肝炎患者的腫瘤壞死因子α（TNFα）水平顯著升高，並與肝髒損害嚴重程度相關。TNFα也是發生胰島素抵抗和2型糖尿病的主要危險因素，中和TNFα可增加胰島素敏感性。③ HCV感染時存在肝細胞明顯脂肪變性及肝內鐵含量增加，而肝脂肪變和肝內鐵增加均可引起胰島素抵抗的發生。④ HCV核心蛋白能使胰島素受體底物1表達減少，抑製胰島素信號轉導，從而可能引起2型糖尿病的發生。

2. 自身免疫

　　由於HCV包膜蛋白與穀氨酸脫羧酶（一種胰島細胞抗原）有同源性，可能引起交叉免疫反應，造成胰島細胞破壞，β細胞功能受損，最終導致糖尿病發生。

3. HCV易在肝外複製

　　HCV在胰腺組織複製可能導致β細胞功能衰竭，引起糖尿病的發生。

丙型肝炎糖尿病患者的抗病毒治療方案

　　丙型肝炎抗病毒治療的標準方案為聚乙二醇幹擾素α（Peg-IFNα）聯合利巴韋林（RBV）。幹擾素治療相對禁忌證包括未控製的糖尿病。對於合並糖尿病的慢性丙型肝炎患者，首先應控製好血糖，如果肝損害明顯，可給予皮下注射胰島素來控製血糖。

　　血糖控製良好後，可給予Peg-IFNα+RBV治療。治療前應對糖尿病的眼底視網膜、腎髒、微血管等並發症進行評估。治療目標是清除HCV，治療終點是持續病毒學應答（SVR），在獲得SVR者中，99%以上的患者幾乎等於治愈。

　　抗病毒治療的具體方案與其他無糖尿病患者相同，即Peg-IFNα-2a（每周180 μg）或Peg-IFNα-2b（每周1.5 μg/kg）+RBV。基因1型、4型、5型、6型者RBV劑量為15 mg/（kg·d），基因2型和3型者的RBV劑量為800 mg/d。對於任何基因型患者，如治療12周後HCV RNA下降幅度 <2 log10 IU/ml，或24周仍可檢測到HCV RNA（≥50 IU/ml），則應停止治療。

　　無論基因型和基線病毒載量如何，如患者僅有早期病毒學應答，即患者治療後第4周時HCV RNA陽性，第12周時HCV RNA陰性，則應治療48周。

　　對於獲得快速病毒學應答且基線為低病毒載量的患者，可根據基因型情況縮短治療療程。對於基因1型患者，如僅獲得延遲病毒學應答，治療24周時檢測不到HCV，則應該治療72周，這可能也適用於其他基因型患者。

　　對於合並糖尿病的丙型肝炎代償期肝硬化者，如無禁忌證，應給予治療，預防並發症的發生。應密切監測並及時處理不良反應，尤其是與門脈高壓症和脾功能亢進相關的不良反應。

　　應在治療的第2、4周及以後每4～8周評估治療不良反應，嚴密監測和及時處理血糖和視網膜方麵可能出現的不良事件。血糖控製好有助於抗病毒治療的順利進行和獲得更高的SVR率，從而改善預後，減少可能出現的嚴重並發症。

幹擾素治療療效與糖尿病

　　幹擾素治療有可能引起新發糖尿病或加重原有的糖尿病。國外學者曾報告，l例50歲男性慢性丙型肝炎患者在幹擾素治療52周後，出現多飲、多尿，隨機血糖為18 mmol/L，穀氨酸脫羧酶抗體滴度明顯升高，經確診為1型糖尿病。

　　在另一項研究中，4例丙型肝炎合並糖尿病患者在幹擾素治療後，3例糖尿病病情加重；28例無糖代謝異常者在幹擾素治療過程中，9例出現糖代謝異常，但停藥後恢複。部分糖尿病患者接受幹擾素後，體內抗胰島細胞抗體、抗穀氨酸脫羧酶抗體和其他自身抗體由陰性轉為陽性。但幹擾素所致胰腺損傷主要是自身免疫反應導致的胰島細胞破壞，誘發1型糖尿病，與HCV感染導致的糖尿病不同。

　　目前大多數學者認為糖代謝異常對幹擾素抗病毒治療的療效不利。有研究者報告，在1059例接受幹擾素治療的慢性丙型肝炎患者中，734例為血糖正常者，218例為空腹血糖受損者，107例為2型糖尿病患者。結果顯示，空腹血糖受損者和2型糖尿病患者的SVR率明顯低於血糖正常者（分別為44%和58.8%）。

　　對血糖正常的慢性丙肝患者進行的隨訪顯示，在獲得SVR的患者中，11.4%發生血糖升高，而在無應答患者中，血糖升高者占24.3%。

　　糖尿病合並慢性丙型肝炎患者的抗病毒療效受到影響的機製不明，考慮可能是糖尿病患者存在胰島素抵抗，而胰島素抵抗可影響幹擾素的療效。因此，糖尿病影響幹擾素療效的機製與胰島素抵抗的影響機製可能一致。

　　但也有學者認為，糖尿病患者的免疫功能受損，影響幹擾素的作用。有研究顯示，糖尿病患者的樹突狀細胞產生幹擾素的能力下降，這種幹擾素水平的降低會影響T細胞介導的免疫反應，從而影響病毒的清除。

要點總結

　　慢性丙型肝炎患者易合並糖尿病，而合並糖尿病後又會加重肝病的進展。因此，對於合並糖尿病與慢性丙型肝炎的患者，應積極控製血糖，並給予積極的、規範的抗病毒治療，使患者獲得SVR，從而達到改善或阻止肝病進展的目的。

　　(作者：北京大學人民醫院 北京大學肝病研究所 饒慧瑛)