付予昌， 美國華人糖尿病學會(CADA)會員，現任美國阿拉巴馬大學伯明翰分校副教授。獲日本九州大學理學博士學位，並在美國哈佛大學和加州大學聖迭戈分校從事博士後工作。目前的主要研究方向為2型糖尿病及動脈粥樣硬化性血管疾病的分子機製。
代謝綜合征及其治療瓶頸
代謝綜合征包括高胰島素血症、糖耐量異常、肥胖、高血壓，以高甘油三酯和低高密度脂蛋白膽固醇為特點的血脂異常，以及低密度脂蛋白相關的小顆粒導致動脈粥樣硬化等病症，是當前發達國家或發展中國家的主要死因之一。
近來的科學研究表明，在代謝綜合征中，胰島素抵抗和高脂血症是2個關鍵指標，兩者密切相關並貫穿於代謝綜合征過程中。因此，當診斷代謝綜合征時，應對2型糖尿病的危險因素和加速動脈粥樣硬化性血管疾病的因素有充分認知。
動脈粥樣硬化被認為是一種慢性炎症性的脂類代謝疾病，其複雜的病理生理過程始於在動脈壁上含有大量膽固醇的脂蛋白吸引血流中的單核細胞黏附並侵入血管內皮細胞層，這些細胞吸收脂蛋白後分化為巨噬細胞，後者在這一過程中發揮了關鍵作用。巨噬細胞繼續積聚大量脂類，最終形成泡沫細胞，並在動脈壁上形成膽固醇性病變斑塊。由於巨噬細胞轉化為泡沫細胞是形成動脈粥樣硬化病變的關鍵環節，所以防止或逆轉膽固醇積聚，以及巨噬細胞和泡沫細胞的形成，進而防止或減少動脈粥樣硬化病變，成為近年來科研的重要課題之一。
由於代謝綜合征由一組緊密相關的病症組成，目前除改變生活方式和單純治療單一症狀外（即使治療單一症狀也並非易事)，至今尚無全麵治療代謝綜合征的首選方法。因此，尋找一種有效的治療方法去應對代謝綜合征及多種危險因素並存的情況，無疑是一種巨大挑戰。
脂聯素的發現及其功能
脂聯素最初由克隆脂肪細胞特異表達基因而來，因此該物質是脂肪細胞特異性表達的細胞因子。
近年來的流行病學證據表明，在2型糖尿病胰島素抵抗、肥胖和心血管疾病等患者中，血液循環中的脂聯素水平有所下降，這種低血漿脂聯素水平與上述疾病狀態下脂聯素基因在脂肪組織中的表達減少有關。另有證據表明，與低脂聯素血症和胰島素抵抗一樣，脂聯素基因多態性也可能是2型糖尿病的病因之一。然而，脂聯素基因變異程度與低脂聯素血症、肥胖和胰島素抵抗的產生，其代謝作用及機製尚未明確。
此外，脂聯素已被證實能促進骨骼肌和心肌細胞的脂質氧化，並能減少肝細胞的肝葡萄糖生成。因此，脂聯素與改善糖耐量、降低血漿甘油三酯等體內代謝活動有關。
巨噬細胞：脂肪組織胰島素抵抗的根源
巨噬細胞在體內是一種來源於單核細胞係統的多核吞噬細胞，具有高度可塑性及遷移性，能從骨髓隨血液循環進入各種組織，並影響這些組織細胞的表型與功能（圖）。最近的研究表明，巨噬細胞可能在代謝疾病的發生發展過程中發揮重要作用。研究證實，巨噬細胞在肥胖者的脂肪組織中大量增加，在極端的例子中，巨噬細胞可占脂肪組織的40%。脂肪組織是胰島素作用的靶組織之一，而巨噬細胞能分泌胰島素抵抗性炎症細胞因子，這一特點使其成為了脂肪組織對胰島素抵抗的潛在根源。有關概念指出，巨噬細胞能對胰島素的靶組織產生直接影響，從而導致靶組織出現胰島素抵抗。
此外，動物模型研究也顯示了巨噬細胞導致胰島素抵抗的因果作用。當動物被喂食高脂食物時，特異性敲除巨噬細胞中的某些炎症基因能對這些動物產生保護作用，有利於增強葡萄糖耐量並減輕高胰島素血症。上述結果顯示，巨噬細胞在炎症細胞引起的胰島素抵抗過程中至關重要，阻止巨噬細胞浸潤對胰島素靶組織的不利炎症反應及異常代謝影響，有望成為改善體內胰島素敏感性的重要手段之一。
脂聯素：通過抑製巨噬細胞來發揮功能
脂聯素雖然不在巨噬細胞中表達，但其已被證實能通過下調清道夫受體A和膽固醇酰基轉移酶1（ACAT1）的基因表達，從而抑製巨噬細胞轉化為泡沫細胞。研究證明，脂聯素也可能通過抑製單核細胞向巨噬細胞遷移並轉化成泡沫細胞以及減輕細胞的炎症過程，來抑製體內血管壁的動脈粥樣硬化。在脂類代謝中，低脂聯素水平或能增加富含甘油三酯的血漿脂蛋白及產生泡沫細胞的脂肪氧化物，同時減少高密度脂蛋白，從而促進泡沫細胞形成。
另有體外細胞培養試驗證明，脂聯素對內皮細胞的細胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管細胞黏附分子1（VCAM-1）和E-選擇素等基因表達也有抑製作用。
此外，越來越多的證據表明，心血管死亡率與低血漿脂聯素水平緊密相關，進一步證實了脂聯素具有抗炎和抗動脈粥樣硬化的重要作用。
脂聯素：治療代謝綜合征的新方法
我們最近的研究結果表明，在人THP-1巨噬細胞中直接表達脂聯素可以調節脂類代謝，減少巨噬細胞轉化為泡沫細胞，從而證實了脂聯素的抗炎、抗動脈粥樣硬化作用， 以及脂聯素在抑製巨噬細胞轉化成泡沫細胞過程中的作用。
由於巨噬細胞是一種高塑性循環細胞，它們能通過血液循環進入各種靶組織，進而影響這些組織或細胞的功能。因此，為了研究脂聯素和巨噬細胞在體內的功能作用，我們建立了巨噬細胞特異性脂聯素轉基因小鼠模型，並證明了脂聯素在小鼠巨噬細胞中的特異表達能顯著減少巨噬細胞中膽固醇和甘油三酯的積聚，並能減少巨噬細胞轉化為泡沫細胞，進而改善動脈粥樣硬化病變程度。此外，脂聯素在小鼠巨噬細胞中的表達還能使全身代謝活躍組織的炎症細胞因子水平有所降低，如單核細胞化學趨化蛋白質1（MCP-1）和腫瘤壞死因子等，從而提高生理性葡萄糖耐量及胰島素敏感性的整體水平。
綜上所述，我們的研究結果表明，通過脂聯素來抑製巨噬細胞浸潤或升高血液循環中的脂聯素水平，能影響其他組織和細胞的重要代謝活動，進而改變生理性代謝功能的整體水平，或能成為一種治療代謝綜合征的新方法。
