糖尿病患病率在全球範圍內呈不斷上升趨勢，其並發症的高致殘率和致死率嚴重威脅著患者的身心健康。糖尿病慢性並發症主要表現為微血管（視網膜病變、神經病變、腎病及心肌病）和大血管（動脈粥樣硬化）功能障礙。盡管臨床表現多樣，但根本原因都是靶器官的血管病變。近年來，越來越多的研究開始關注成體幹細胞移植治療糖尿病慢性並發症的相關機製及可能療效 ，現將國內外成體幹細胞治療糖尿病並發症的研究現狀簡述如下。

成體幹細胞的主要類型

　　成體幹細胞包括以下3種細胞：骨髓幹細胞（BM-SC）、循環池幹細胞和組織幹細胞。骨髓幹細胞可進一步分為造血幹細胞、間充質幹細胞（MSC）和多能成體祖細胞。循環池幹/祖細胞包括了內皮祖細胞（EPC）在內的多種細胞。目前，研究最廣泛的是骨髓間充質幹細胞和內皮祖細胞。

糖尿病患者體內成體幹細胞的功能障礙

　　糖尿病患者體內成體幹細胞的功能障礙主要表現為：①骨髓幹細胞動員受損：研究證實，高糖刺激可打破一氧化氮和活性氧簇的平衡，使幹細胞動員受損。糖尿病患者血液循環中高水平的骨保護素也可以通過損傷促遷移信號分子導致骨髓幹細胞的功能異常。②循環池中內皮祖細胞數量減少：糖尿病神經病變改變骨髓釋放EPC的生理節律，使EPC釋放入血的數量減少，而在骨髓中數量增加。③成體幹細胞凋亡增加且修複能力受損：高糖刺激可通過激活p38/MAPK和Akt/p53/p21途徑以及下調乙酰化酶1，促進幹細胞凋亡。

　　此外，高糖可誘導蛋白質的非酶糖基化，其糖基化終端產物（AGE）通過作用其自身受體激活細胞內信號通路，損傷MSC和EPC的修複作用。

　　既往研究表明，通過移植成體幹細胞可阻斷糖尿病並發症發生的主要病理環節，逆轉糖尿病患者體內成體幹細胞的功能異常。因此，成體幹細胞移植有望成為一種新的糖尿病並發症治療策略。

成體幹細胞移植治療糖尿病大血管並發症

　　1.糖尿病大血管並發症

　　糖尿病大血管並發症主要包括冠心病、外周動脈病變和卒中。目前關於成體幹細胞移植治療大血管並發症的療效仍存在爭議。

　　馬（Ma）等人證實了EPC移植可減輕家兔頸總動脈剝脫後的血管狹窄。采用BM-SC或MSC治療急性心肌梗死，左室射血分數和梗死區再灌注可得到改善，左室收縮末期容積有所減少。此外，在出現大血管並發症的情況下，自體MSC移植能降低缺血性卒中患者的死亡率。

　　與此相反，西爾維斯特（Silvestre）等人發現BM-SC可加速動脈粥樣硬化的形成。在評估幹細胞治療心肌梗死的臨床試驗中，已觀察到其主要副作用之一是加重血管狹窄。還有報道指出，幹細胞移植用於心髒修複易發生心率失常。這些都說明幹細胞移植的安全性問題仍有待進一步研究。

　　2.糖尿病心肌病變

　　糖尿病心肌病變定義為在無冠心病、心瓣膜病和高血壓等因素下發生的心室功能障礙，其重要病理特征為慢性高血糖導致的心肌重構，主要病理機製為MMP-2活性降低和MMP-9活性增加。研究表明，MSC移植後可使MMP-2活性顯著增加而MMP-9活性降低，由此增加心肌小動脈的密度，減少膠原沉積，最終改善心肌重構和心肌功能。

成體幹細胞移植治療微血管並發症

　　1.糖尿病腎病

　　目前用於治療糖尿病腎病的幹細胞中，最受關注的是骨髓間充質幹細胞。研究證實，在鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病腎病小鼠模型中，MSC移植可促進胰島β細胞再生，從而改善血糖水平、阻止糖尿病腎病的發展。此外，MSC還可通過解除高糖毒性，部分遷移至腎髒分化成為內皮細胞或腎小球係膜細胞，從而降低細胞外基質沉積、減輕腎小球係膜增厚和巨噬細胞浸潤，最終延緩糖尿病腎病的進程。

　　我院試用臍帶MSC移植治療了1例糖尿病腎病患者，該患者男性，58歲，有16年2型糖尿病病史，雙下肢水腫半年，移植前患者24小時尿微量白蛋白高達2580 mg，移植後24 h明顯下降，移植後40天尿微量白蛋白為1905.6 mg，血清肌酐清除率也有明顯改善，但長期效果仍有待觀察。

　　2.糖尿病神經病變

　　糖尿病周圍神經病變（DPN）是最常見的糖尿病並發症。患者體內的高血糖水平、氧化應激、神經纖維血供減少等因素均可導致神經細胞減少。研究發現，在單側後肢注射EPC可促進肌注部位血管生成，改善神經纖維的血供，提高運動神經傳導速度。此外，肌內注射EPC還可增加神經滋養血管的數量，改善DPN典型的微血管功能不全。下肢肌內注射MSC後也可產生成纖維細胞生長因子（FGF）、VEGF，提高坐骨神經纖維血供和運動纖維傳導速度，但未能觀察到MSC分化成為神經細胞。上述結果表明，EPC和MSC可通過血管生成和神經營養的共同作用逆轉糖尿病神經病變。

　　3.糖尿病視網膜病變

　　糖尿病視網膜病變可以分為非增殖性視網膜病變（NPRD）和增殖性視網膜病變（PRD），分別以視網膜缺血和反應性新生血管形成為病理特點。有研究發現，NPDR患者體內EPC數量減少，而PDR患者體內EPC數量增加。現已證明，成體幹細胞參與視網膜的修複，具有向損傷區域趨化的能力，並可分化成血管內皮細胞、小膠質細胞和星形膠質細胞。然而，這些研究都局限在動物模型中的缺血性視網膜損傷，對於臨床PDR期的糖尿病患者，EPC移植是否會加重反應性新生血管增多，目前尚無定論。

基因修飾的幹細胞移植技術

　　目前認為，糖尿病患者廣泛存在細胞功能紊亂，通過基因修飾等技術使幹細胞更好地適應糖尿病患者的體內環境是目前的研究熱點。馬羅特（Marrotte）等人用錳超氧化物歧化酶轉染EPC ，以糾正糖尿病患者體內EPC的低表達。結果發現，這種操作顯著促進了2型糖尿病患者的傷口愈合速度。現已有多種分子被考慮作為研究對象，如人端粒酶逆轉錄酶可延緩EPC的衰老，糖原合酶激酶3-β可增強EPC促進血管生成的潛能，GATA-4高表達可使MSC生存時間延長等等。但必須注意的是，由於基因修飾直接參與調節幹細胞的生存周期，故也增加了細胞惡性變的風險。

　　綜上所述，成體幹細胞移植為臨床治療糖尿病並發症提供了新的策略和希望，然而，其帶來的副作用如促進動脈粥樣硬化、加重反應性血管生成等，使我們必須更多地關注成體幹細胞治療糖尿病並發症的遠期療效和長期安全性。