編者按：在不久前閉幕的2009 ADA 年會上，數十項關於甘精胰島素（來得時）的臨床研究結果得以公布，內容涉及2型糖尿病（T2DM）各階段的治療。此外，會議期間賽諾菲-安萬特製藥公司還主辦了一場衛星會，會議特邀美國數名內分泌學專家，對T2DM治療領域中具有重要臨床意義的課題進行了深入探討。本期特彙總部分甘精胰島素相關研究進展，並總結衛星會的精彩內容，以饗讀者。
追求均衡的胰島素治療
美國範德堡大學醫學院 斯蒂芬・戴維斯（Stephen Davis）
在T2DM發病形勢日益嚴峻的背景下，醫學界對進一步改善血糖控製並降低糖尿病相關疾病和死亡風險提出了迫切要求。T2DM是一種呈進行性發展的慢性疾病，大部分使用口服降糖藥暫時達標的患者最終都需要胰島素治療方能維持HbA1c<7%的降糖目標。
應當注意，達到血糖控製目標的胰島素治療方式不止一種，近年來內分泌學專家越來越關注如何使胰島素治療盡可能符合生理性分泌模式，以使血糖在達標的同時盡量減少不必要的波動。
近期一項基於柯克倫（Cochrane）數據庫的薈萃分析顯示，長效胰島素類似物如甘精胰島素（來得時）、地特胰島素等治療時的症狀性低血糖發生率、夜間低血糖發生率和總低血糖發生率均顯著低於中性魚精蛋白（NPH）胰島素。與之相似，近期一篇綜述提示，甘精胰島素與NPH胰島素的血糖控製療效相仿，但甘精胰島素夜間低血糖發生風險較低。拋開低血糖與心血管事件的明顯關聯不談，僅患者對低血糖的恐懼就足以構成維持血糖達標的障礙。除此之外，低血糖事件還可以加重T2DM患者的反射性調節，從而增加再次發生低血糖的風險。
隨著T2DM患者血糖控製的改善，餐後血糖和空腹血糖對高血糖的貢獻也在變化。當HbA1c<7.3%時，餐後血糖對高血糖的貢獻高達70%。近20年來，火奴魯魯心髒項目（Honolulu Heart Program）、糖尿病幹預研究（Diabetes Intervention Study）和DECODE研究（糖尿病流行病學:歐洲糖尿病診斷標準的合作分析）等反複證實，餐後血糖與T2DM患者死亡風險密切相關，校正空腹血糖因素後的餐後血糖仍是患者死亡風險的獨立預測因素。餐後血糖升高與T2DM伴發的多種病理過程相關，如氧化應激、高甘油三酯（TG）血症、微血管病變、炎症標誌物升高、高凝狀態等。已有研究證實，高血脂和高血糖均可引起內皮功能損害，其作用可疊加，氧化應激可能是兩者損害內皮功能的基礎病理學因素。對餐後血糖的有效控製可阻斷上述病理學過程。
T2DM患者常伴有餐後高脂血症，其機製為，在胰島素抵抗狀態下，肝髒極低密度脂蛋白（VLDL）合成增加，脂蛋白脂酶活性降低，導致餐後血TG水平升高，肝內脂肪酶脂解作用增強，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）中的TG含量也相應升高，最終促進小而密LDL-C的生成及HDL-C水平的降低，上述血脂譜的變化將促進動脈粥樣硬化的發生。T2DM患者接受高脂飲食後，血內腫瘤壞死因子（TNF）α、白細胞介素-6（IL-6）等炎症因子的增幅也將加大。因此，T2DM患者存在廣泛的內皮功能損害。近期有研究提示，對於T2DM患者，4小時的高血糖狀態足以引起急性內皮功能損傷，而血中較高的胰島素水平可在發生高血糖時起到內皮保護作用，提示胰島素治療對於T2DM患者可能具有降糖以外的保護功能。
低血糖是T2DM患者的常見並發症。人體血糖低於正常水平時，在自主神經係統的作用下會發生心悸、震顫、多汗、焦慮等症狀，並有認知能力降低、行為改變乃至驚厥、昏迷等神經功能的異常表現。血糖控製不良的T2DM患者血糖閾值升高，在同樣的血糖波動幅度下較血糖控製良好的患者更易發生低血糖反應。另外，正常人在輕度低血糖時首先發生胰島素分泌減少和胰高血糖素水平升高，而糖尿病患者這一調節機製有不同程度的喪失，直至血糖降低至足以引起腎上腺素分泌增加時，神經-體液因素才能代償性升高血糖，因而低血糖程度也較正常人嚴重。
血糖控製的目標與手段
美國哈佛大學醫學院 戴維・那薩（David Nathan）
控製疾病進展，保持患者的相對健康狀態，避免各種並發症的發生，是T2DM治療的首要目標。為此，應對患者進行降糖、降脂、降壓等多因素幹預，在臨床實踐中，治療T2DM還應考慮藥物的安全性、耐受性，醫療費用，藥物治療對體重和心血管代謝風險的影響等多種因素。
降糖目標值是基於UKPDS（英國前瞻性糖尿病研究）、DCCT（糖尿病控製與並發症研究）、熊本(Kumamoto)研究等高質量臨床研究得出的，目前指南推薦應將T2DM患者的HbA1c目標值維持在7%左右。與HbA1c為8%～9%的患者相比，HbA1c達標者視網膜病變、腎髒病變和神經病變等糖尿病特異性並發症風險將降低25%～75%。近年，VADT（退伍軍人糖尿病研究）、ACCORD（糖尿病患者心血管風險幹預研究）、ADVANCE（血管緊張素轉換酶抑製劑與利尿劑固定複方製劑對伴心血管危險因素的2型糖尿病患者大血管和微血管事件作用評估研究）等研究證實，將HbA1c降至6.5%對減少患者死亡風險和大血管事件並無進一步益處，ACCORD研究甚至表明，以接近正常值的HbA1c水平作為目標值可能會增加患者死亡風險。
治療T2DM，藥物的選擇至關重要。目前各類降糖藥物的HbA1c降幅如下：α糖苷酶抑製劑為0.5%、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑製劑為0.7%、人胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物為0.8%、噻唑烷二酮類（TZD）為1%、磺脲類和二甲雙胍為1.5%，胰島素的降糖作用最強，對HbA1c的最大降幅可達2.5%。
在現有的糖尿病治療路線圖中，所有患者一經診斷即應接受生活方式幹預+二甲雙胍治療，若HbA1c仍>7%，即應聯合其他藥物。在各類二線藥物中，磺脲類和基礎胰島素聯合二甲雙胍的療效和安全性已獲得充分驗證。磺脲類+二甲雙胍對HbA1c的降幅約為1.8%，基礎胰島素+二甲雙胍的降糖幅度更大，可達2.5%。
在4-T（T2DM治療達標研究）和TTT項目（美國老年糖尿病護理：對培訓者的培訓項目）中，基礎胰島素+二甲雙胍均可將患者平均HbA1c降至7.0%左右，而發生嚴重低血糖的患者比例僅為0%～2%，因此低血糖事件不再是給予患者胰島素治療的障礙。
其他二線藥物如TZD或GLP-1類似物等也可與二甲雙胍聯合，但長期療效和安全性數據不如磺脲類和胰島素充分。這兩類藥物的優點分別為低血糖發生率低及減輕體重，但也分別有水腫、骨質丟失和惡心、嘔吐等不良反應，聯合二甲雙胍後降低HbA1c的幅度也低於磺脲類和胰島素。另外，DPP-4抑製劑和GLP-1類似物等新型降糖藥的價格較高，也限製了它們的應用。
因此，作為一類已經過充分驗證、降糖幅度最大的藥物，基礎胰島素是與二甲雙胍聯合治療T2DM的較好選擇，在合理應用時發生低血糖的風險很低，是使T2DM患者降糖達標的重要手段。
美國耶魯大學醫學院 西爾維奧・英佐齊（Silvio Inzucchi）
T2DM是急性心肌梗死（AMI）患者死亡的獨立高危因素，患者血糖水平與AMI死亡風險呈正相關。高血糖也是人體對應激狀態的正常反應，血糖升高幅度在一定程度上代表應激的強度。無論是糖代謝正常者還是T2DM患者，在發生急性病時受應激激素（糖皮質激素、腎上腺素等）的作用，肝糖輸出增加，肌肉等外周組織對葡萄糖的利用減少，血糖水平可進一步大幅度增高，繼而引發電解質丟失、氧化應激、心肌損傷、血液高凝、炎症反應等一係列病理過程，加重病情，形成惡性循環。對冠脈重症監護病房內患者進行的研究顯示，血糖水平>240 mg/dl無T2DM病史的患者，死亡率可高達40%，高於有T2DM病史的同等血糖水平患者，表明既往糖代謝水平相對正常的AMI患者一旦發生高血糖，更應受到重視。
病理性高血糖狀態往往伴有胰島素水平的相對不足，在住院患者中進行的多項臨床研究檢驗了急症患者接受強化胰島素治療的益處。在伴有T2DM的AMI患者中進行的DIGAMI研究顯示，持續輸注胰島素並強化治療3個月，可將患者死亡風險顯著降低28%。HI-5研究（心肌梗死患者強化胰島素輸注研究）顯示，對伴有T2DM的AMI患者持續輸注胰島素24小時，可顯著降低院內心衰和3個月內再發心梗風險。2001年的一項研究表明，對ICU中的患者進行強化胰島素治療可將ICU內死亡和院內死亡風險顯著降低42.5%和34%。在內科ICU進行的強化胰島素治療研究雖未顯著降低總死亡率，但顯著縮短了ICU住院時間，並減少了呼吸機通氣的應用，也顯著降低了入住ICU超過3天者的院內死亡率。
2009年發表於《新英格蘭醫學雜誌》的NICE-SUGAR研究（重症患者強化或常規血糖控製研究）對6000多例ICU患者隨機進行常規或強化胰島素治療（降糖目標分別為140～180 mg/dl和81～108 mg/dl），結果表明，強化組雖然低血糖發生率較高，但死亡率仍顯著低於常規組。
上述研究證實，重症患者進行強化胰島素治療可獲益。今年在《美國醫學會雜誌》（JAMA）上發表的一項研究表明，在未接受胰島素治療的重症患者中，低血糖的發生與死亡風險相關，而在接受胰島素治療的患者中，低血糖的發生與死亡風險無關。
然而，過強的胰島素治療可能帶來低血糖、交感神經係統的激活，每搏輸出量和心肌耗氧量的增加，鉀/磷水平變化等不利影響。2008年一項研究對AMI患者經多變量校正後發現，血糖控製在100～110 mg/dl時患者死亡風險最低，過高或過低的血糖均會增加患者的死亡率。目前ADA共識認為，140～180 mg/dl的血糖水平對於ICU患者而言是較為安全合適的。
美國佛羅裏達大學 路易斯・庫裏茨基（Louis Kuritzky）
吸煙、肥胖、高血壓、血脂異常、口服降糖藥治療未達標――對於這樣一例T2DM患者，應如何確定各種治療的優先級別？
避免患者死亡應當是治療T2DM的最終目的。死因分析顯示，超過40%的T2DM患者最終死於缺血性心髒病，因此應將預防心肌缺血事件作為首要任務。研究證實，糖尿病是心肌梗死（MI）的高危因素，無MI病史的糖尿病患者發生MI的風險與無糖尿病而既往有MI病史者相當，均為20%左右。控製血糖無疑是降低糖尿病患者MI風險的重要手段，但同時也不應忽略對其他危險因素的幹預。
調脂：美國第二次全國健康和營養調查顯示，LDL-C和TG水平偏高、HDL-C水平偏低等血脂異常狀態在T2DM患者中具有很高的共患率，且都是心血管事件的危險因素。他汀類藥物治療糖尿病患者的益處已經較多研究證實。CARE研究（膽固醇和複發事件研究）顯示，糖尿病患者接受他汀治療可顯著減少冠脈事件25%。在HPS研究（心髒保護研究）中，無論糖尿病患者病程如何、血糖控製是否達標，他汀治療均可顯著降低患者血管事件風險約20%。CARDS研究（阿托伐他汀糖尿病協作研究）證實，對於LDL-C<160 mg/dl的糖尿病患者，即使使用小劑量他汀，也足以使其主要血管事件風險顯著降低37%，表明不應僅憑LDL-C是否明顯升高來決定糖尿病患者是否需要接受他汀治療。對T2DM進行他汀幹預的策略是，除非能判斷患者的心血管風險足夠低，否則均應給予他汀治療，有血脂異常的T2DM患者接受他汀治療更為重要。
降壓：UKPDS研究顯示，嚴格的血壓控製可帶來多種益處，可使患者所有糖尿病相關事件降低24%，糖尿病相關死亡減少32%，卒中減少44%，微血管事件減少37%，差異均有統計學意義。2000年一項研究顯示，嚴格降壓對卒中、糖尿病相關性死亡以及微血管並發症等風險的降幅甚至超過降糖的作用。
抑製腎素血管緊張素醛固酮（RAAS）係統：HOPE研究（心髒轉歸預防評估研究）證實，ACEI治療糖尿病患者，可顯著降低其心血管死亡、非致死性MI、卒中、腎髒病變和總死亡風險，風險降低的程度超出降壓本身帶來的獲益。
麵對糖尿病患者的多重心血管代謝風險，降糖、降脂、降壓和RAAS係統抑製劑治療的重要性均應得到重視，風險幹預的目標（HbA1c<7.0%、血壓130/80 mmHg、LDL-C<100 mg/dl、TG<150 mg/dl、尿蛋白<30 mg/24 h）在臨床實踐中應遵循。
