骨骼肌約占體重的40%，是體內最大的代謝器官，它在全身糖脂代謝穩態調控中起關鍵作用。骨骼肌可以儲存60-80%左右的餐後葡萄糖，在全身葡萄糖穩態的調控方麵有極為重要的作用;同時它在全身脂質穩態調控中也扮演關鍵角色。骨骼肌是胰島素敏感器官，餐後胰島素可促進骨骼肌葡萄糖和脂肪酸攝取;骨骼肌胰島素抵抗導致餐後骨骼肌葡萄糖和脂肪酸攝取能力下降，引發全身糖脂代謝紊亂，最終導致2型糖尿病。然而胰島素依賴的骨骼肌糖脂代謝調控機理以及骨骼肌胰島素抵抗的成因目前都不完全清楚。

        近日，南京大學模式動物研究所陳帥課題組在Science子刊《Science Advances》上發表題為“Targeting RalGAPα1 in skeletal muscle to simultaneously improve postprandial glucose and lipid control ”的論文。該工作發現了胰島素信號通路遠端分子RalGAPα1是骨骼肌糖脂代謝調控的關鍵因子，其表達和磷酸化修飾異常是造成骨骼肌胰島素抵抗的一個重要原因。該分子有望成為2型糖尿病新一代藥物研發分子靶點。

        胰島素結合並激活其受體後，可募集並磷酸化胰島素受體底物蛋白(IRS)的酪氨酸位點，IRS進一步募集並激活下遊的磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)/蛋白激酶B(PKB)信號通路，從而調控骨骼肌糖脂代謝。但PKB如何調控骨骼肌糖脂代謝，這一問題尚有待回答。IRS可以被JNK、PKC以及mTOR等蛋白激酶在絲氨酸位點上磷酸化，這會抑製其酪氨酸磷酸化，從而減弱胰島素信號通路活性，這是骨骼肌產生胰島素抵抗的經典機製。然而，除了這一經典機製外，目前並不清楚是否存在其它機製參與骨骼肌胰島素抵抗的產生。

        2014年該課題組在骨骼肌中發現了胰島素通路的新組分RalGAPα1，胰島素通過PKB可磷酸化RalGAPα1的Thr735位點，進而誘導其與一類叫做14-3-3的調節蛋白結合。然而RalGAPα1及其磷酸化修飾的在體功能一直未知。RalGAPα1是RalGAP蛋白複合體的催化亞基，它可與β調控亞基形成異源二聚體，進而調控RalA和RalB兩個小G蛋白，促進它們由GTP裝載形式轉變成GDP裝載形式。在本次研究中，作者通過構建高脂誘導肥胖小鼠模型、RalGAPα1T735A基因敲入以及RalGAPα1骨骼肌特異性敲除小鼠模型深入研究了RalGAPα1生理、病理作用與機製。作者發現胰島素?PKB通路磷酸化RalGAPα1-Thr735位點，可抑製後者的活性，進而激活小G蛋白RalA;而活化的RalA會促進葡萄糖轉運體GLUT4和脂肪酸轉運蛋白CD36從細胞漿向細胞膜轉位，從而介導骨骼肌細胞對葡萄糖和脂肪酸的攝取。在RalGAPα1T735A基因敲入小鼠中，胰島素無法磷酸化RalGAPα1，導致骨骼肌細胞對葡萄糖和脂肪酸的攝取受阻，最終導致突變小鼠出現肥胖、高血糖、高血脂、葡萄糖不耐受和胰島素抵抗等代謝病症。有意思的是，高脂飼喂會上調骨骼肌中RalGAPα1蛋白水平並抑製其磷酸化，進而抑製下遊RalA小G蛋白。當在骨骼肌中特異性敲除RalGAPα1可促進骨骼肌中GLUT4和CD36轉位，提高骨骼肌對葡萄糖和脂肪酸的攝取，降低血糖、血脂水平，改善高脂飲食造成的葡萄糖代謝紊亂。作者還研發了一種可靶向RalGAP蛋白複合體的β-阻遏多肽，在骨骼肌細胞中可抑製RalGAP蛋白複合體，提高骨骼肌細胞對葡萄糖和脂肪酸的攝取。

        綜上，該項研究發現了胰島素通路遠端分子RalGAPα1是骨骼肌糖脂代謝以及胰島素抵抗發生中的關鍵因子，為2型糖尿病的藥物研發提供新思路和新分子靶點。目前，作者正在β-阻遏多肽進行深入測試與模擬改造，期望將來能成為靶向骨骼肌、治療代謝疾病的原型藥物。