這項研究成果以“Insights into pathogenesis of five novel GCK mutations identified in Chinese MODY patients”為題發表在《Metabolism》雜誌上。
糖尿病分型與MODY
2017年，國際糖尿病聯合會(IDF)發布了第八版糖尿病地圖。數據顯示，去年，全球20-79歲的糖尿病患者數量已達4.25億,。如果不采取任何措施，到2045年，全球糖尿病患者數量將增加至近7億。
據IDF的報告介紹，糖尿病有3種主要類型：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病。其中，1型糖尿病可影響任何年齡段的人群，但常發生在兒童或年輕人;2型糖尿病是最常見的糖尿病類型，多發生於成年人，但在兒童和青少年人群中日漸增多;妊娠期糖尿病對母嬰健康都有嚴重影響，母親和孩子未來患2型糖尿病的風險均增加。
除以上3種主要的類型外，IDF還總結了兩類較少見的糖尿病類型：1)單基因糖尿病(monogenic diabetes);2)繼發性糖尿病(secondary diabetes，)。其中，單基因糖尿病是由單個基因突變所致。研究發現，約有1%-5%的糖尿病病例屬於單基因糖尿病，典型例子包括新生兒糖尿病(neonatal diabetes mellitus)以及青少年成人起病型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young，MODY)。
MODY發病年齡一般小於25歲，迄今為止至少有13種類型，其發病年齡與1型糖尿病相近，而臨床表現與2型糖尿病相似，因此，臨床表型的重疊導致MODY極易被誤診。根據MODY患病率推算，中國MODY患病人數已超過百萬或達幾百萬。但是，全國性MODY的遺傳流行病學調查尚未展開，95%以上的內科醫生不認識MODY，這就導致了中國90%以上的MODY被誤診、誤治。
基因檢測為MODY診斷方式
MODY屬於常染色體遺傳病，發病原因源於基因突變因此，對MODY患者確診必須進行基因檢測。據悉，歐洲MODY的基因檢測和診斷處於國際領先水平，有全麵、係統的全國性登記研究中心。而在中國，MODY的基因診斷以及全國性的登記研究仍較匱乏。
醫生沒有基因數據，憑借經驗判斷，常常會出現誤診或漏診的情況，例如一些青少年發病的MODY患者被誤診為1型糖尿病，接受本不需要的胰島素治療。精確的基因診斷意味著後續的個體化治療和預後，這對於患者及其家庭有著重大意義。因此，我們必須尋找中國人自己的致病基因，解決基因診斷與分型，才能實現個體化治療，並為其家屬提供遺傳風險評估與谘詢。
揭秘致病基因——GCK
在這項發表於《Metabolism》雜誌的前沿成果中，劉麗梅教授團隊通過研究96個中國MODY家係，在MODY基因篩查過程中發現了10種GCK基因突變，其中5種是國際尚未報道的新致病突變。MODY2患病率高達10.4%。
進一步研究發現，10種突變可分別引起分子結構不同程度的變化和不穩定性，導致GCK活性缺陷。例如，V222D、E236G及R186X 3種突變均引起酶活性完全喪失：V222D突變破壞大結構域疏水核心、E236G突變失去了周圍的鹽橋鍵、R186X突變則減少了GCK與葡萄糖的結合位點。其他7種類型突變則通過不同程度降低GCK活性，引起與調節蛋白相互作用改變，最後導致MODY2的發生。
此外，研究中還發現，31%的MODY2患者出現胰島素抵抗跡象。當胰島素抵抗不存在時，常規的低血糖治療不能改善MODY2患者的糖化血紅蛋白，這也意味著，臨床上遇到這類MODY2患者，可采取飲食控製、無需用降糖藥治療的精準療法。
重要意義
2013年，劉麗梅教授團隊率先發現了第一個中國MODY的致病基因KCNJ11/MODY13，此次發表的研究再次揭示了中國MODY2患者最常見的10種GCK基因突變(。這兩次發現都對中國糖尿病精準醫療的發展具有裏程碑式的意義：
首先，研究提示人們要實現糖尿病的正確分型，把MODY從1型或2型糖尿病中鑒別出來，然後再進行其亞型分類，實現個體化的精準治療;其次，研究督促人們對MODY這種遺傳性糖尿病及時進行遺傳谘詢，對家族中發病及未發病的突變攜帶者進行統一管控，防止誤診、誤治;最後，對MODY的研究也提醒政府有關部門盡早立項，開展全國大規模糖尿病遺傳流行病學調查，這對於盡快製訂MODY診療指南意義重大。
隨著國家對包括MODY在內的糖尿病診治項目的醫療資源投入的增加，以及諸如劉麗梅教授等優秀科研成員對於中國MODY-X人群致病基因堅持不懈的探索，我國必將迎來MODY基因診斷和個體化藥物靶向治療的春天。
