■辯題背景
二肽基肽酶（DPP-4）抑製劑作為新型基於腸促胰素的降糖藥，應用之初就有人提出其可能取代磺脲類藥物，因為它不僅具有胰島素促泌效應，而且還有減少低血糖、不增加體重等優點。但是，作為在臨床已應用50年的經典降糖藥，磺脲類藥物的降糖效果和安全性有目共睹。DPP-4抑製劑能替代磺脲類藥物嗎？6月28日，瑙克（Nauck）教授和馬修斯（Matthews）教授就此問題進行了辯論。
DPP-4抑製劑替代磺脲類？
正方 DPP-4抑製劑具有葡萄糖濃度依賴性降糖效應，在降糖同時可減少低血糖，還可調節食欲、減輕體重。研究顯示這類藥物能抗β細胞凋亡，從而實現更長期的治療效果。心血管影響方麵，現有證據提示DPP-4抑製劑安全性良好，而磺脲類可能引起體重增加、低血糖，還可能引發心血管事件。因此，既然DPP-4抑製劑與磺脲類療效相當而使用風險小，當然可以替代磺脲類。
反方 磺脲類藥物的療效及安全性被很多大規模研究證實，而DPP-4抑製劑無長期試驗結果及心血管轉歸試驗報告。且不同磺脲類藥物差異很大，新的磺脲類藥物的療效和安全性不斷改善。同時，有些人群（如HNF1α相關糖尿病）對磺脲類藥物尤其敏感，日本人敏感性也超過歐洲人。再考慮聯合治療優勢，磺脲類藥物不可能被DPP-4抑製劑替代。
（中國醫學論壇報記者 龍華 整理）
■專家視角
北京大學第一醫院郭曉蕙教授
DPP-4抑製劑和磺脲類藥物降糖機製存在差異。磺脲類藥物通過與胰島β細胞膜上的受體（SUR）特異性結合，使細胞膜去極化，觸發L型電壓依賴的Ca2+通道開放，使胞漿內Ca2+濃度升高，刺激胰島素分泌。DPP-4抑製劑通過提高體內有活性的胰高血糖素樣肽1（GLP-1）水平發揮刺激胰島素分泌作用。GLP-1的胰島素促泌作用具有葡萄糖濃度依賴性，使DPP-4抑製劑在降糖同時發生低血糖風險低且不增加體重。另外，GLP-1可抑製α細胞釋放胰高血糖素，減少肝髒葡萄糖產生，從而降低餐後血糖。但正因DPP-4抑製劑是酶抑製劑，其作用發揮需要一定前提。第一，體內GLP-1分泌量應正常，方可通過抑製其降解酶來提高活性；第二，GLP-1通過刺激β細胞分泌胰島素發揮作用，因而患者β細胞功能狀態是影響治療反應的重要因素。也正因此，DPP-4抑製劑降糖效應受到一定限製，降糖幅度不及磺脲類（磺脲類降糖幅度可達1%~2%，而DPP-4抑製劑一般為0.5%~1%）。
而且，人們對DPP-4抑製劑安全性的認識不及磺脲類。UGDP研究曾懷疑磺脲類與心血管死亡增加相關，但英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）很快證實，磺脲類並不增加心血管死亡。還有觀點認為磺脲類加速β細胞衰竭，我對此不認同。因為UKPDS、糖尿病終點進展試驗（ADOPT）都顯示，隨治療時間延長（如1年後），接受磺脲類治療者β細胞功能有所下降，但並不低於其他治療組。磺脲類還有效價比好的特點。
綜上，用剛上市兩三年的藥物來替代一類已有50年臨床應用經驗的藥物似乎並不合理。糖尿病發病機製複雜，每種藥物都有一定作用。中國2型糖尿病患者超重、肥胖者較西方人群少，但β細胞功能受損較明顯，存在胰島素缺乏，使用刺激胰島素分泌的藥物（如磺脲類）降糖，改善葡萄糖毒性對β細胞的進一步損傷，能獲得很好效果。
