注意，此文不講理論，隻講“新鮮”出爐的中國證據。幹貨很多，請各位糖尿病醫生注意“消化”呦~(文末有總結表)
在講述此文前，請大家跟隨小編模擬一個臨床常見的場景：
一名中年大叔前段時間體檢剛發現患有2型糖尿病，經過生活方式幹預2個月，自測血糖偏高，來到你的專科門診尋求診治。
經過檢查發現，他的糖化血紅蛋白(HbA1c)8.0%，該患者既往沒有其他特殊疾病。這時候你給他的建議可能是：
類似這樣的臨床問題，可能你每天都會遇到：當患者血糖基線較高(如HbA1c7.5%-11.0%)時，到底該如何製定初始降糖方案?究竟是按照往常規範單用足量量二甲雙胍，還是低劑量二甲雙胍聯合DPP-4抑製劑，以尋求因藥物作用靶點不同而帶來的可能獲益?
11月24日，在中華醫學會糖尿病學分會第二十一次全國學術會議(CDS2017)的“熱點爭鳴：血糖達標的策略選擇及重要性探討”專場，北京大學人民醫院紀立農教授從最新中國臨床證據出發，以《血糖達標的策略：2型糖尿病起始治療》為題，講述了他的看法。
圖：紀立農教授現場演講
1
單藥之爭：二甲雙胍相比DPP-4抑製劑明顯更優
首先我們來看第一個臨床問題：若患者選用單藥起始治療，是應該選用低劑量(或高劑量)二甲雙胍?還是單用DPP-4抑製劑?
2016年，紀立農教授團隊發表的研究[1]比較了二甲雙胍與西格列汀單藥起始治療24周的療效與安全性。結果發現，除去安慰劑效應，西格列汀100 mg/d組HbA1c較基線下降0.40%，二甲雙胍1000 mg/d組下降0.70%，1700 mg/d組下降0.97%，提示二甲雙胍無論劑量大小，其降糖療效都優於西格列汀。
圖：二甲雙胍與西格列汀單藥的降糖療效比較
2017年，紀教授團隊最新研究[2]顯示，阿格列汀12.5 mg BID 26周治療後其HbA1c較基線下降幅度劣於二甲雙胍500 mg BID(-0.74% Vs -1.17%)。
同樣在今年，中國人民解放軍總醫院母義明教授團隊的最新研究[3]也指出，在亞洲初始血糖高基線患者中，利格列汀5 mg QD治療24周後其HbA1c較基線下降幅度同樣劣於二甲雙胍500 mg BID和1000 mg BID(-1.29% Vs -1.64% Vs -2.07%)。
小結
單藥比較，DPP-4抑製劑降糖療效弱於低劑量和高劑量二甲雙胍。因此對於單藥治療患者，高劑量二甲雙胍應作為常規起始治療。
2
“低劑量雙胍”聯合Vs單藥：療效基本相當，但單藥更減重
單藥問題解決了，接下來我們來看最常見的臨床困惑：對於初始血糖水平較高的患者，是用高劑量的二甲雙胍方案(每日1700 mg及更高)，還是改用低劑量二甲雙胍與DPP-4抑製劑聯合治療?同樣，紀教授展示了我國的最新研究證據：
在第1個問題裏提到的紀教授團隊研究[2]中，阿格列汀12.5 mg BID聯合二甲雙胍500mg BID與單用二甲雙胍500mg BID相比，HbA1c自基線的降幅前組更大，但無統計學顯著差異(-1.53% Vs -1.17%, P=0.103)。請注意，此處單藥組是低劑量二甲雙胍，若增大劑量則二組之間差異應該會更小。
圖：阿格列汀聯合小劑量二甲雙胍與單用小劑量二甲雙胍的降糖療效對比
此外，無論是西格列汀還是利格列汀，聯合低劑量二甲雙胍也與單用高劑量二甲雙胍組在前期研究中顯示無顯著療效差異：西格列汀100 mg/d+二甲雙胍1000 mg/d與二甲雙胍1700 mg/d相比24周HbA1c降幅基本相當(-1.08% Vs -0.97%)[1];利格列汀2.5 mg+二甲雙胍500mg BID與二甲雙胍1000mg BID的24周HbA1c降幅基本相當(-2.15% Vs -2.07%)[3]。
除上述3項研究證據外，紀教授還現場展示了其研究團隊“新鮮出爐”的meta分析結果。研究者彙總了關於“低劑量雙胍“聯合組與單藥組比較的國內外文獻，得到如下初步結果(文章尚未發表，不代表最終研究數據，僅供參考)：
1.降糖療效：HbA1c方麵，中國人群聯合組較單藥組平均更下降0.06%，但無統計學差異。空腹血糖方麵，兩組沒有差別。餐後血糖方麵，聯合組改善更明顯。
2.體重：單藥組體重下降幅度顯著優於聯合組，且中國人和歐美人群的結果一致。
3.胃腸道不良反應：聯合組的確風險更低。
4.低血糖：兩組無顯著差別。
小結
DPP-4抑製劑聯合低劑量二甲雙胍與高劑量二甲雙胍單藥方案相比，降糖療效及低血糖發生率無顯著差別，前者減重效果更弱，但胃腸道副作用更少。
3
“高劑量雙胍”聯用Vs單藥：前者並無顯著額外獲益
既然改用低劑量二甲雙胍與DPP-4抑製劑的療效似乎並不比二甲雙胍單藥更加突出，那麼問題來了：如果換用高劑量二甲雙胍與DPP-4抑製劑聯合呢?從以下我國研究中我們也同樣能找到答案：
首先，西格列汀100 mg/d+二甲雙胍1700 mg/d與二甲雙胍1700 mg/d相比，前者24周HbA1c降幅的確下降更明顯(-1.24% Vs -0.97%，P<0.050)[1]。
但是紀教授在演講中強調指出，事實上在該研究中單藥組有一例患者在治療後出現了HbA1c的明顯升高，但因為原因未知而未剔除該數據。如果將此數據剔除，兩組之間的降糖幅度無顯著統計學差異。
在母義明教授的上述2017最新研究[3]中，利格列汀2.5 mg+二甲雙胍1000mg BID 與二甲雙胍1000mg BID的降糖療效沒有顯著差別(HbA1c24周降幅：-2.29% Vs -2.07%)。
最近，中國人民解放軍總醫院竇京濤教授等人對沙格列汀聯合高劑量二甲雙胍與二甲雙胍單藥進行了對比[4]，結果發現，沙格列汀+二甲雙胍2000 mg/d的24周HbA1c降幅達3.0%，而二甲雙胍2000 mg/d組降幅為2.8%。紀教授指出，盡管兩組之間存在統計學意義的顯著差異，但二者經24周降糖治療的HbA1c差距僅為0.2%，其臨床意義值得商榷。
圖：沙格列汀聯合高劑量二甲雙胍與單用沙格列汀或高劑量二甲雙胍的降糖療效對比
同樣，在上述紀教授團隊尚未發表的meta分析中也對兩組進行了比較(不代表最終研究數據，僅供參考):
1.降糖幅度：高劑量二甲雙胍聯合DPP-4抑製劑較單用高劑量二甲雙胍的平均HbA1c降幅更明顯，但二者在中國人群研究中的差距僅為0.22%左右，似乎不如歐美人群的差異更明顯(約0.52%)。
2.體重：中國人群聯用組減重效果更差，與單藥組相差0.58 kg，但歐美人群的差異不明顯。
3.胃腸道不良反應：無顯著區別。
4.低血糖：同樣無顯著差別。
小結
DPP-4抑製劑聯合高劑量二甲雙胍，盡管其血糖控製程度優於高劑量二甲雙胍，但meta分析顯示中國人群的兩組療效差異似乎不大，且前者體重控製程度不如後者理想。
因此，對於需要進行聯合治療的患者，DPP-4抑製劑聯合高劑量二甲雙胍額外獲益有限，臨床上需結合患者情況進行個體化決策。
表：以上研究數據彙總
看完這篇文章，對於文章開頭的臨床情景，你的降糖方案選擇有變化麼?歡迎留言!
參考文獻：
1Ji L, et al. J Diabetes Investig. 2016; 7(5):727-36
2Ji L, et al. Diabetes Obes Metab. 2017 Jan 11.
3Mu Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2017; 124:48-56
4Dou J, et al. Diabets Obes Metab. 2017 Sep 19
