二甲雙胍與心髒之間有著怎樣耐人尋味的故事呢?跟著Howlett教授一同來經曆一段為期60年的心血管獲益“時光旅行”吧~

來源丨醫學界內分泌頻道

降糖藥與心髒的恩怨情仇是近十年來學術界關注的焦點，其中的波瀾起伏不亞於一部大片。有些降糖藥因心血管獲益而聲名鵲起，還有一些因心血管隱患而受“黑框警告”等懲罰，甚至被迫退出市場。

作為誕生於1957年的經典老藥，二甲雙胍與心髒之間同樣有著耐人尋味的故事。當地時間9月11日，在葡萄牙裏斯本舉行的歐洲糖尿病研究協會(EASD)2017年會上，Howlett教授用大量循證證據將這個跨越60載的故事娓娓道來。

EASD年會現場

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擺脫禁忌證的“緊箍咒”

時光倒流到二甲雙胍上市伊始，在禁忌證一欄中赫然寫有“充血性心力衰竭”和“急性心肌梗死”的字樣。1988年發表在《糖尿病和代謝》雜誌的一項動物試驗率先對這個“緊箍咒”發起了“挑戰”：持久性結紮左冠狀動脈的大鼠在接受二甲雙胍治療後，心肌梗死麵積和壞死區域有所減小，而且呈劑量依賴性。

動物試驗中的發現能否在人群中應驗?對於這個疑問，裏程碑式的英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)給出了進一步的回答。從1977年到1997年，30年的幹預期結束後，所有生存患者被納入為期10年的後續研究。結果再次顯示，二甲雙胍強化治療能顯著降低心肌梗死風險，降幅達33%。

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改善心梗預後

二甲雙胍的心血管獲益之旅一經開啟，便燃起了學者們探究該藥在心血管二級預防中作用的濃厚興趣。2010年發表的一項納入近2萬例患者的國際多中心研究(REACH)揭示了糖尿病合並動脈粥樣硬化患者接受二甲雙胍治療的獲益：與其他口服降糖藥相比，二甲雙胍組全因死亡相對風險顯著下降24%的同時，心血管死亡、心衰死亡、主要不良心髒事件(MACE)相對風險分別下降21%、31%和12%。

試驗結果令人不勝欣喜。事實上，早在REACH研究結果公布近6年之前，已經有研究證實了二甲雙胍較其他口服藥物在任何臨床事件、心肌梗死和死亡風險降低方麵的優勢(圖1)。

圖1. 冠脈介入後患者接受二甲雙胍治療後的獲益

無獨有偶，二甲雙胍的這一優勢在2011年公布結果的Digami2研究(中位隨訪時間4.1年)中也得到印證。該研究揭示，不同降糖藥物對心梗預後的影響並不相同。

急性心肌梗死存活出院的2型糖尿病患者在接受二甲雙胍治療後，較常規治療顯示出死亡(HR=0.65)、心血管死亡(HR=0.7)和癌症死亡(HR=0.25)風險的顯著降低;但這種獲益在磺脲類和胰島素治療的患者中卻無法得到，胰島素治療甚至顯著增加了非致死性卒中或心肌梗死風險(圖2)。

圖2. Digami 2研究顯示二甲雙胍改善心梗後患者的預後

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心衰患者與二甲雙胍的“鵲橋相會”

心衰患者無法使用二甲雙胍?答案是否定的，因為最初的認識正被越來越多的正向結果所打破。一項於2012年發表的薈萃分析顯示，二甲雙胍可以降低糖尿病患者新發心衰風險，同時還能提高糖尿病合並心衰患者的生存率。

證據是指南更新的基礎。2008年，加拿大糖尿病協會《臨床實踐指南》推薦將二甲雙胍作為糖尿病合並心衰患者的一線用藥;而就在1年之前，美國食品藥品監督管理局(FDA)已將心衰從二甲雙胍的絕對禁忌證中移除;2011年，美國糖尿病協會(ADA)在指南中同樣支持腎功能正常的穩定性心衰患者接受二甲雙胍治療。

這些指南和聲明，都無一例外地對二甲雙胍應用於糖尿病合並心衰患者持積極態度。

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非糖尿病患者亦可獲益

近幾年，部分針對非2型糖尿病患者應用二甲雙胍的心血管相關研究均未得出陽性結果。就在業界學者準備蓋棺定論之時，備受矚目的REMOVAL研究結果給了這部分人“當頭一棒”： 成年1型糖尿病患者應用二甲雙胍3年，最大頸動脈中層厚度(cIMT)值有所下降——後者，正是重要的心血管危險因素之一。就藥理機製層麵而言，二甲雙胍的有益作用不止於此，抗動脈粥樣硬化、抗栓和抗炎作用都已得到公認。這些優勢為該藥帶來降糖之外的心血管獲益提供了有力依據。

總之，回顧二甲雙胍60年一路走來的曆程，多項前瞻性/觀察性研究結果均證實了該藥對心血管的長期獲益。此外，對二甲雙胍禁忌證的部分解除，使得更多患者受益於它。未來，期待二甲雙胍在非2型糖尿病患者中的應用得到更多長期證據的驗證。