第77屆美國糖尿病學會年會(ADA 2017)於2017年6月9-13日在美國聖迭戈召開，會議期間以口頭報告和壁報等形式公布了大量糖尿病領域最新研究結果。其中，二肽基肽酶-4(DPP-4)西格列汀的幾項相關結果引發眾多關注。

TECOS研究再結雙生果

西格列汀心血管安全性研究(TECOS)是一項多國參與的大型心血管安全性隨機、安慰劑對照臨床試驗，該試驗結果在2015年的ADA重磅公布，證實在2型糖尿病(T2DM)患者中，長期使用西格列汀心血管安全性良好，且不增加心衰致住院風險。本屆ADA年會上，該研究又有兩項分析結果公布，為西格列汀的臨床獲益提供了進一步證據。

西格列汀治療2年降低T2DM住院率

SHELBYD.REED等的分析顯示，在常規護理基礎上給予西格列汀治療可降低T2DM患者的住院率，這種獲益出現在隨訪2年左右(摘要號：1344-P)。

本次分析收集了TECOS研究的全因住院病例，比較了試驗組間的住院率。結果顯示，兩組的平均和中位隨訪時間均為3年，其中，西格列汀治療組(n=7332)的住院例數為4803例，而安慰劑組的住院例數為5168例。隨訪2年，兩組累計住院例數的差異見圖1。西格列汀組和安慰劑組每患者年的住院發生率分別為0.25和0.26(第1年)、0.20和0.22(第2年)、0.20和0.22(第3年)、0.20和0.24(第4年)(圖2)。西格列汀組與安慰劑組相比的相對住院事件發生率分別為0.94[95%可信區間(CI)0.88~1.00;P=0.06，隨訪時間≥2年]，0.90(0.83~0.98，P=0.02，隨訪時間≥3年)與0.88(0.77~1.02，P=0.08，隨訪時間≥4年)。

圖1 西格列汀組和安慰劑組的累計住院例數

圖2 每患者年的住院發生率

西格列汀延遲T2DM啟動胰島素時間

M.A.BETHEL等進行的分析評估了TECOS研究中基線未使用胰島素治療的T2DM患者(n=11263)在隨訪過程中起始胰島素治療的可能性。結果顯示，在二甲雙胍(MET)或磺脲類(SU)單藥治療、或MET + SU聯合治療的T2DM患者中，應用SU患者啟動胰島素治療率最高(無論單藥或雙藥治療)。對於已行MET單藥治療或MET + SU聯合藥物治療的患者，隨機化接受西格列汀治療較安慰劑能進一步延遲啟動胰島素治療。(摘要號：1183-P)

總體上，4.7% 的MET單藥治療者、11.0% 的SU單藥治療者以及17.2% 的MET + SU 聯合治療者起始胰島素治療的中位平均時間超過3.1年。隨機化接受西格列汀治療較安慰劑能夠進一步使MET單藥治療患者[1.3%/患者-年對2.0%/患者-年，風險比(HR)0.67，95% CI 0.51~0.89]、或MET + SU聯合用藥治療患者(5.1%/患者-年對7.8%/患者-年，0.64，0.56~0.73)啟動胰島素治療的時間延遲，但對於SU單藥治療患者無顯著性差異(圖3)。

圖3 起始胰島素治療的時間：a基線應用二甲雙胍單藥治療;b基線應用磺脲類單藥治療;c基線進行聯合治療

二甲雙胍控製不佳的T2DM患者：西格列汀治療或可改善血糖變異性

盡管應用了大量降糖藥物，仍有相當數量的患者沒有達到血糖控製目標。基於HbA1c水平評估糖尿病治療效果的標準方法往往忽視了血糖的波動。來自俄羅斯的一項隨機對照試驗評估了西格列汀50 mg，一日2次聯合二甲雙胍1000 mg bid相較安慰劑聯合聯合二甲雙胍1000 mg bid方案對血糖變異性的影響，結果發現，對於二甲雙胍控製不佳的T2DM患者，西格列汀治療或能進一步改善血糖變異性。(摘要號：1236-P)

該研究為隨機、雙盲、安慰劑對照試驗設計。應用iPro2裝置評估72小時血糖變異性。結果發現，與篩選階段相比，西格列汀組高血糖持續時間下降：從60.2%下降到19.4%(P= 0.000063)。治療組沒有記錄到低血糖。在治療結束時，正常血糖的時間增加了1倍，占比79.36%，而治療初始時該比例僅有39.72%(P=0.000063)。西格列汀組空腹血糖和餐後血糖記錄均趨向正常化(HbA1c水平在治療3周後為6.7%，而在治療開始時為7.9%，P=0.000063)(圖4)。而安慰劑組的上述參數無顯著變化。治療組的人體測量參數有顯著差異：腰圍減少(P=0.03)，體重減少(P=0.01)和體重指數(BMI)減少(P=0.02)。

圖4 二甲雙胍+西格列汀及二甲雙胍+安慰劑組治療前後的血糖變化

西格列汀聯合埃格列淨：實現更好的血糖控製和安全性

埃格列淨(Ertugliflozin，ERTU)是一種新型鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 (SGLT2)抑製劑，本項研究評估了ERTU初始聯合西格列汀或安慰劑的有效性和安全性。結果表明，西格列汀聯合ERTU能夠進一步降低血糖和血壓等指標，且不良反應風險低。(摘要號：1197-P)

本研究是一項為期26周的雙盲、隨機、對照的Ⅲ期臨床試驗。受試者(n=291)的HbA1c介於8.0%~10.5 %，受試者接受糖尿病飲食管理和運動治療，並以1:1:1的比例隨機分為ERTU 5 mg + 西格列汀100 mg (E5/S100)組，ERTU 15 mg + 西格列汀100 mg (E15/S100)組和安慰劑組。各組基線特征無顯著差異。

隨訪26周研究顯示，E5/S100和E15/S100組較安慰劑組可觀察到HbA1c、空腹血糖、餐後2 h血糖(PMG)、體重和收縮壓等較基線水平顯著降低，舒張壓也有降低但未達顯著性(P>0.05)(圖5-6)。E5/S100和E15/S100組HbA1c <7.0%的比例顯著高於安慰劑組。各組不良事件(AE)發生率相似(表)。預設的AE包括泌尿道感染、生殖器黴菌感染、症狀性低血糖和低血容量等， AE發生率低且各組間未見統計學差異。ERTU和西格列汀初始聯合用藥可實現超過26周的有效血糖控製，且總體耐受性良好。

圖5 主要療效分析：兩治療組隨訪26周血糖持續顯著降低

圖6 治療組體重和收縮壓較安慰劑組顯著降低

表 各組不良事件發生率無顯著差異