傑出科學成就獎是ADA頒發的眾多獎項之一，設立於1956年，旨在獎勵在糖尿病研究領域做出突出貢獻的年輕（45歲以下）科學家。今年獲獎者是美國辛辛那提大學的蘭迪・西利（Randy J. Seeley）博士。他的主要研究方向是脂肪組織與中樞神經係統之間的聯係，尤其是在肥胖狀態下中樞神經係統對能量攝入和消耗的調節作用。 

　　在此，本報特邀中日友好醫院內分泌科蕭建中教授對西利博士的獲獎報告進行詳細解讀，以饗讀者。 

　　脂肪“澡盆”在中樞神經係統調節下保持平衡

　　西利博士用“澡盆”來比喻機體的脂肪組織，並指出脂肪組織的多少與能量攝入和代謝平衡相關。同樣，澡盆裏的水量與放入和放出澡盆的水量有關。 

　　人體有一個精密的調節係統，以保證脂肪組織（體重）的平衡，其中瘦素（letpin）係統尤為重要。當進食的熱量增多時，脂肪儲備增加，其分泌的瘦素通過中樞神經係統抑製食欲，以減少能量攝入（圖1）。西利博士說，“機體的調節係統是如此精密，假如某人1年增加1磅體重，這種因調節不當造成的熱量過多攝入隻占1年總熱量攝入的0.4%，相當於每天僅多攝入11千卡熱量, 這是多小的誤差。” 

　　PPARγ、瘦素抵抗與肥胖

　　在動物試驗和臨床中，我們均可發現，在攝入同樣熱量的情況下，高脂飲食會導致肥胖。其原因可能是瘦素抵抗（Leptin Resistance），即在高脂飲食導致的肥胖動物中，盡管瘦素分泌增加，但攝食並無減少。 

　　西利博士認為，過氧化物酶體增殖物活化受體γ（PPARγ）可能在瘦素抵抗中發揮重要作用。眾所周知，使用PPARγ激動劑噻唑烷二酮類藥物（如羅格列酮）會使患者體重增加。其機製除了促進脂肪細胞分化和脂肪組織增加外，還有中樞調節作用。研究顯示，在攝食中樞有PPARγ表達。在動物試驗中，與給予單純普通飲食相比，在受試動物第3腦室注射羅格列酮後，其體重增加，並且是通過攝食增加來實現的。但如果同時使用PPARγ拮抗劑（GW9662），即可消除羅格列酮的增重作用。脂肪酸及其代謝產物是生物體內自身的PPARγ激動劑。長期高脂飲食可導致高脂血症，盡管瘦素分泌增加，但內源性PPARγ激動劑（脂肪酸及其代謝產物）的增加，刺激攝食中樞，會導致瘦素抵抗發生（圖1）。而在下丘腦注射微量PPARγ拮抗劑GW9662，可抑製食欲，恢複機體對瘦素的反應。 

　　微血管與肥胖

　　為什麼在同樣的環境下，有人容易發生肥胖，有人卻保持苗條？在高脂飼養下，C57大鼠發生肥胖，而 FVB（一種近交係小鼠）卻不肥胖？遺傳因素在肥胖的發生中發揮著重要作用。西利博士在報告中著重討論了脂肪組織的可塑性與肥胖的關係。人體其他組織的體積和重量在成人期變化很小，而脂肪組織可根據營養狀態的不同發生較大變化。決定一種組織能否增加的重要因素是微血管，如無微血管生成，脂肪組織就不能擴張。脂肪組織中有很多微血管，1磅脂肪中血管的長度可能有1英裏（圖2）。與C57大鼠相比，FVB小鼠血管增生明顯減少，這可能是其不發生肥胖的原因。

　　圖 1 脂肪“澡盆”在中樞神經係統調節下保持平衡，而激動PPARγ可導致瘦素抵抗，影響這種平衡狀態

　　圖 2 脂肪組織微血管豐富（共聚焦顯微鏡下表現），血管新生是脂肪組織增加的重要因素 

　　圖 3 與對照肽（CP）相比，促脂肪細胞凋亡肽（PP）減輕體重 

　　抑製血管新生的藥物能否減少脂肪組織增加

　　一項動物研究顯示，一種促脂肪細胞凋亡的肽（proapoptotic peptide，PP）可以抑製脂肪血管新生，減輕體重（圖3）。而且，受試動物基礎體重越重，其治療效果越明顯。研究顯示這種肽還可通過減少攝食來減少脂肪組織。但是，其減少攝食的機製不能用目前所了解的（如增加瘦素等）機製來解釋。有趣的是，與脂肪萎縮導致糖耐量減低或糖尿病不同，這種肽導致的脂肪組織減少伴隨的是糖代謝的改善，且這種改善十分迅速。 

　　與高脂飲食相比，使用促凋亡的肽後，脂肪組織基因表達不同，很多共同基因發生了改變。這些變化的基因可能與肥胖有關，包括涉及線粒體功能，氧化磷酸化，泛醌代謝，纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸降解代謝和三羧酸循環等的基因。高脂飲食導致基因變化，抑製線粒體功能，而促凋亡的肽可逆轉這些變化。 

　　許多腫瘤患者都伴有肥胖，抑製血管增生的藥物可用於腫瘤治療，但其能否用於肥胖治療仍須進一步研究證實。 

　　總之，在使用促脂肪組織凋亡的肽後，脂肪組織發出什麼信號導致攝食減少，目前還不得而知。了解中樞係統在能量平衡中的作用及其調控機製，了解脂肪組織與中樞神經係統的關係，將為最終防治肥胖作出貢獻。