多發性骨髓瘤(MM)是一種嚴重威脅生命的惡性漿細胞疾病，主要治療方法是傳統化療方案，但其療效較局限，對大多數患者仍難以根治。近年來，免疫治療是一種新興的有望在未來徹底消滅腫瘤細胞的治療手段，過繼細胞免疫治療(ACI)更是經體內及體外都證實了具有強大的抗腫瘤作用。ACI與其他治療手段的有機結合和合理安排將對MM的治療帶來新的曙光。在2016年美國血液學會(ASH)年會上，研究者報道了多個MM免疫治療的小型試驗，試驗結果表明治療反應動態且持久，意味著近來骨髓瘤的免疫治療取得了重大進展。
研究人員表示，骨髓瘤細胞免疫治療的時代已經到來。MM是一種主要局限於骨髓的疾病，在這種環境下很容易設想主動免疫細胞攻擊並清除腫瘤細胞。目前批準的最有效的MM治療手段——幹細胞移植(SCT)證實了骨髓清除惡性腫瘤能持續控製疾病。另外，新型治療策略如骨髓浸潤淋巴細胞(MILS)、嵌合抗原受體(CAR)T細胞和靶向MM抗原的T細胞受體(TCRs)表現出來的抗腫瘤活性非常顯著。
本次ASH年會上，研究人員公布了其中兩個策略的最新數據。所有三種均建立過繼細胞這一概念的基礎之上。經過修飾，MM特異性得以改善，難治性患者的臨床響應包括完全緩解(CR)進而得到提高。也許最令人鼓舞的是，研究表明修飾後的免疫細胞可能會持續提供持久的抗骨髓瘤活性。
骨髓浸潤淋巴細胞
骨髓浸潤淋巴細胞(MILs)治療骨髓瘤已發展10餘年，第一個臨床試驗發表於2015年。從MM患者骨髓中獲取MILs，在培養基中擴增細胞數量，用塗有免疫激活抗體的微觀小珠進行活化，然後將患者各自的細胞注入體內，獲取MM特異性T細胞。目前已嚐試了多種策略來增加體外擴增，並且MILs一旦注入體內，傳送至骨髓，進而產生持續的抗骨髓瘤活性。
免疫學家IvanBorrello博士說，研究中大量活化的MILs可以選擇性地靶向並殺滅骨髓瘤細胞，MIL輸注後達到完全緩解的患者最有可能表現出持久的MILs，而大多數未達到完全緩解的患者表現出缺乏骨髓瘤抗原特異性T細胞。
研究證實，腫瘤浸潤性淋巴細胞(TILs)可使黑色素瘤患者產生持久的臨床緩解。在清髓(如美法侖)後輸注MILs，在骨髓微環境中的活性可能相對地降低脫靶效應風險。據Stadtmauer博士所說，目前正在進行的一項隨機試驗很有可能快速推動該方案進入臨床領域。但他也表示，應用該方案的同時，可能需要額外添加免疫治療如腫瘤疫苗，進而有助於維持持續的抗骨髓瘤效應。
CAR-T細胞療法
嵌合型抗原受體基因修飾的T細胞(CAR T)是通過基因修飾的手段，使能特異性識別靶抗原的單克隆抗體的單鏈可變區(scFv)表達在T細胞表麵，同時scFv通過跨膜區與人工設計的T細胞胞內的活化增殖信號域相耦連。這樣，單克隆抗體對靶抗原的特異性識別與T細胞的功能相結合，產生特異性的殺傷作用，而且CART能夠以非MHC限製性的方式殺傷靶細胞。之前研究證實了抗CD19CART細胞治療血液腫瘤取得了較好的療效。雖然MM的異常漿細胞幾乎不表達CD19，但仍有一群低分化的CD19陽性細胞與耐藥和疾病進展有關。高度預處理的患者在SCT後接受這一療法治療後達到了完全緩解。
2016年ASH大會報道的新數據顯示，3/10例患者在接受抗CD19CART細胞治療和挽救性SCT後的無進展生存期(PFS)達到或超過SCT一線治療後的PFS。研究人員表示，這一數據支持了抗CD19CART細胞療法的臨床療效。
抗CD19 CAR T細胞療法已被證實可有效治療多種B係腫瘤，其他類型的CAR-T細胞療法治療MM的療效也在研究之中。本次ASH大會期間，研究人員報道了探討靶向B細胞成熟抗原(BMCA)的CARs的1期試驗數據。6例可評估的患者的MM細胞均表達BMCA。其中，1例達到完全緩解且骨髓最小殘留病變達陰性，1例達到很好的部分緩解，2例接受CAR-T細胞輕微暴露的患者達到了短暫的最小響應。雖然有5例發生了細胞因子釋放綜合征(CRS)，但均可通過支持治療得以控製。研究中發生了4級毒性反應，但療效可觀和毒性可控促進了BMCACAR-T細胞療法後續研究的開展。
利用工程T細胞治療癌症最早的臨床試驗依賴於克隆T細胞受體(TCRs)的表達，這些TCRs對腫瘤抗原具有靶向親和力。TCRs既能夠識別細胞內抗原，也能夠識別胞外抗原，但這種廣泛的識別依賴於主要組織相容性複合體(MHC)的存在。TCR療法使80%的MM晚期患者接受自體幹細胞移植後有臨床反應。另外，研究人員表示，類似於MILs和CART細胞療法，TCRs可能與其他可選方案聯合(如骨髓瘤細胞靶向疫苗)應用時才能發揮其最大的潛力。
另外，除了過繼細胞療法聯合疫苗之外，還包括疫苗聯合抑製骨髓微環境其他成分的藥物，如檢查點抑製劑。
研究人員表示，這些試驗結果令人鼓舞，目前MM的免疫治療具有很大的應用前景，隨著對MM發病機製及其免疫機理的研究深入，MM免疫治療的療效仍然有很大的提升空間。MM的治療仍然是影響其生存及預後的關鍵因素，隨著對MM瘤細胞與免疫係統之間研究的不斷進展，使MM的免疫療法進一步提高，可以改善患者的預後，希望最終可以根治MM並為患者帶來福音。
原始出處：
RM Lemoli，A Curti，C Cellini，et all.Cellular immunotherapy for multiple myeloma： From the bench to the bed side.Best Practice & Research Clinical Haematology， 2008， 21(21)：559-577
