非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最常見的肝病原因，在大多數研究中，患病率估計值範圍為25%～45%，並且與肥胖和糖尿病的患病率平行增加。大多數當前估計值提示，68%的美國成人超重或肥胖;根據這一估計患病率計算，在美國7500萬至1億人可能患有NAFLD。因為疾病負擔，識別出哪些患者的NAFLD相關發病率和死亡率最有可能增加是重要的。對如此大量的患者進行肝活檢既不實際也不可行。
在1980年，有人首次描述了非酒精性脂肪性肝病，其組織學分類為：(1)非酒精性脂肪肝，包括單純肝脂肪變患者和脂肪變伴輕微非特異性炎症患者;和(2)非酒精性脂肪性肝炎，有別於前者，額外存在肝細胞損傷的特征，伴有或不伴有纖維化(圖1)。非酒精性脂肪性肝炎被認為是NAFLD的進展性亞型，然而，數據提示，與單純肝脂肪變相比，伴炎症的肝脂肪變具有獨特和更具進展性的自然史。
存在肝纖維化是最重要的轉歸決定因素，應用Metavir評分係統，範圍從無纖維化(0期)至肝硬化(4期)。因為進展至晚期纖維化的大多數患者最初患有非酒精性脂肪性肝炎，所以肝髒發病率主要是該亞型者所致，他們進展至肝硬化的估計危險大約為20%8。相反，非酒精性脂肪肝被認為具有更加良性的病程，進展至肝硬化的估計危險低於4%，但必須注意，在診斷為非酒精性脂肪肝的患者中，有一個定義不很明確亞組(即伴有炎症但不符合非酒精性脂肪性肝炎組織學標準的患者)的危險可能增加。諸如存在代謝綜合征及其特征的臨床危險因素，以及新興的生物標誌物，有助於選擇進行肝活檢的患者，並識別出非酒精性脂肪性肝炎和晚期肝病危險最高的患者。全部NAFLD患者，特別是非酒精性脂肪性肝炎患者，死於肝病的危險增加(13%)，由於心血管病(25%)和惡性腫瘤(28%)所致的死亡更為常見。
速覽
當前估計值表明，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其進展性亞型非酒精性脂肪性肝炎分別累及30%和5%的現有美國人口。
非酒精性脂肪性肝炎患者最常見的死亡原因為心血管病和惡性腫瘤，並且是增長最迅速的肝移植適應證。
對於所有NAFLD患者，含減重的生活方式幹預很重要。現有治療應用於經活檢證實的非酒精性脂肪性肝炎患者。
文獻檢索
對PubMed中文獻進行複習，檢出截至2015年2月28日發表的相關文章。應用檢索詞NAFLD和肝硬化、死亡率、生物標誌物以及治療，檢出供考慮的文章，分為檢出的文獻、發表的臨床試驗數和參考文獻數。關於NAFLD和肝硬化，檢出3396篇文獻，對163項臨床試驗進行評價，參考31篇;對於死亡率，檢出537篇，對163項臨床試驗進行評價，參考11篇;對於生物標誌物，檢出1117篇，對73項臨床試驗進行評價，參考28篇;對於治療，檢出3107篇，對223項臨床試驗進行評價，參考37篇。
優先考慮把握度好的隨機臨床試驗、前瞻性隊列研究和縱向觀察性研究。如果有其他更大型的研究或者有更佳對照的研究描述了相似結果，則剔除該文章。如果有前瞻性對照數據可用，則剔除回顧性或較小型的研究。總共16項隨機臨床試驗、44項隊列或病例對照研究、6項基於人群的研究、7項薈萃分析、2部實踐指南，以及23篇歸類為其他的文章用於本分析(補充細節見附錄)。
圖1 NAFLD的組織學亞型及其對疾病進展的影響
非酒精性脂肪性肝炎的病理生理學
非酒精性脂肪性肝炎是一種複雜的疾病，受到包括代謝、遺傳、環境和腸道微生物因素等多種機製的調節。盡管存在脂肪變對於非酒精性脂肪性肝炎是必不可少的，但尚未清楚闡明導致一例患者發生非酒精性脂肪性肝炎，而另一例患者隻是患有單純脂肪變的特定機製。內髒脂肪組織可產生多種信號，改變脂質和葡萄糖代謝，導致肝髒脂肪沉積，形成某種促炎環境，引起肝髒和其他組織內的細胞損傷。不能平息損傷性進程，諸如氧化應激、未折疊蛋白反應調節異常(導致內質網應激)、脂毒性和凋亡通路，促使發生肝損傷，可導致肝硬化的進行性纖維化，以及在一些患者中發生肝細胞癌(圖2)。
評估、診斷和識別晚期疾病患者
非酒精性脂肪性肝病是美國最流行的肝髒疾病，是引起肝髒化學檢驗結果升高的最常見原因。大多數人並無症狀，或者具有諸如疲乏等非特異性症狀，然而，一些患者報告右上腹疼痛。因此，NAFLD的診斷經常是在患者因為不相關的症狀或情況接受檢查時，根據影像學所見偶然作出的。沒有特征性的體檢所見，但是，常見中心性肥胖和肝腫大。黑棘皮症和胰島素抵抗相關，在較晚期疾病時更為明顯，頸背部隆起與患有非酒精性脂肪性肝炎存在特定關聯。
圖2 非酒精性脂肪性肝病病理生理學的參與機製
一旦發生肝硬化，可能出現其他表現，如肝掌、蜘蛛痣、男性乳房發育或上腹部靜脈突顯。在失代償期肝硬化患者中，這些表現變得更加明顯，可能出現其他特征，諸如腹水、黃疸、指甲變化(特裏甲或林賽甲)、脾腫大或撲翼樣震顫。對患者處於進展危險的認知度低，加上缺乏可靠的診斷性檢測或篩查手段，可以解釋為什麼許多患者在確診肝硬化之前，未被注意到進行性非酒精性脂肪性肝炎的發生。在此類檢測可以應用之前，有可能見到非酒精性脂肪性肝炎高發患者群的全科醫師及專科醫師(即內分泌醫師、心內科醫師)，需要了解疾病進展的危險因素，以便給予早期幹預。
在NAFLD患者中，非酒精性脂肪性肝炎患者與隻有肝脂肪變的患者相比，發展至肝硬化的可能性更大。存在代謝綜合征的特征(以中心性肥胖、高血壓、胰島素抵抗、甘油三酯水平高和高密度脂蛋白膽固醇水平低為主要特點)，與非酒精性脂肪性肝炎和更具進展性疾病的危險較高相關(框1)。兩項大型隊列研究表明，年齡超過50歲的糖尿病或肥胖患者中，66%在首次肝活檢時存在非酒精性脂肪性肝炎伴晚期纖維化。盡管代謝性危險因素與較晚期疾病相關，但即使在非酒精性脂肪性肝炎患者中，進展速率也存在很大差異，一些患者10年內的進展甚微，而其他患者則可在5年或更短時間內發展至晚期纖維化或肝硬化。
丙氨酸氨基轉移酶作為非酒精性脂肪性肝炎的生物標誌物
盡管丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平持續升高，可能與疾病進展的危險增加相關，但晚期疾病患者的肝酶水平往往正常，使得識別處於危險的患者更需細致化。ALT水平升高對於診斷非酒精性脂肪性肝炎的敏感性和特異性分別為45%和85%。非酒精性脂肪性肝炎患者的ALT水平升高，可能與胰島素抵抗和肝內脂肪含量相關，然而，ALT水平正常的患者發生疾病進展的危險相當。甚至對於ALT水平正常的糖尿病患者，NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎患病率仍然高(分別為76%和56%)。
基於目前公認的閾值，大約30%～60%經活檢證實的非酒精性脂肪性肝炎患者為ALT水平正常。在曆史上，ALT水平超過正常上限1.5倍，曾被考慮納入隨機臨床試驗，因此，ALT水平超過60IU/L，有助於識別非酒精性脂肪性肝炎可能性較大的患者(構成ALT水平升高的特定閾值有待確定)。考慮到在二十世紀八十年代確定該值時，用於獲取正常值的人群中包括未確診的丙型肝炎和NAFLD，目前的ALT正常值可能過高。有人已經提議應用更低的閾值，可以更好地反映不同人群中的真正正常水平，但是，這些閾值還未被采納。
肝脂肪變的無創性評估
對肝髒脂肪的診斷和定量可能是有用的，因為可以預測將來糖尿病和其他心血管危險因素的發生。超聲是一種便宜的診斷工具，當脂肪變超過33%時，敏感性為93%，然而，當脂肪變低於30%時，敏感性低。更新的超聲技術可以更準確地定量脂肪，或許可以克服這一局限性。應用超聲的一條重要告誡為，在纖維化時也可以觀察到肝脂肪變的典型特征，如亮度(回聲結構)增強和血管模糊，因此，除了或者代替脂肪變，這些特征還可以反映纖維化，甚至早期肝硬化。
受控衰減參數是有前景的一項新技術，能夠定量程度較輕的脂肪變，然而，這項技術需要進一步驗證。如果脂肪變輕微，計算機化體層攝影(CT)不能大幅提高敏感性，並且有花費增加以及暴露於輻射的缺點。磁共振成像(MRI)，包括磁共振波譜分析，能夠檢出存在超過5.56%(定義閾值)的肝髒脂肪，準確性接近100%。這兩項技術花費均高，並且磁共振波譜分析的可用性有限(主要在醫學科學研究中心)。
可考慮應用現成參數進行預測性檢測，如用於計算脂肪肝指數的參數(體質指數、腰圍、甘油三酯水平和γ-穀氨酰轉肽酶水平)。由於對各個種族群體的性能不同，有人應用(美國)國家健康與營養調查研究數據開發了美國脂肪肝指數，並且和超聲檢測肝脂肪變的診斷性能特性進行了比較。對非西班牙語裔黑人的性能特性最差。總體上，對於劃入脂肪肝，閾值為30或以上的敏感性為62%，特異性為88%，陽性似然比為5.2，陰性似然比為0.43。對於排除肝脂肪變，閾值小於10的敏感性為86%，特異性為48%，陽性似然比為1.7，陰性似然比為0.28。
對非酒精性脂肪性肝炎的無創性評估
目前的技術可以充分檢測肝脂肪變，然而，識別非酒精性脂肪性肝炎患者，更具臨床意義和挑戰性。影像學研究的主要局限性，仍然是其不能將非酒精性脂肪性肝炎與單純肝脂肪變鑒別開來。未來，新興的MRI技術可使之成為可能。對非酒精性脂肪性肝炎仍然診斷不足，部分是由於對ALT和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平升高的過度信賴。盡管在合適的臨床情況下，ALT和AST水平升高有中度特異性，但敏感性使其無法可靠地識別非酒精性脂肪性肝炎患者。在代謝綜合征患者中，有肝脂肪變超聲所見者(無論ALT和AST水平是否升高)，具有非酒精性脂肪性肝炎的危險。
有人對幾項臨床和實驗室參數單獨及其組合進行了研究，以嚐試用無創法診斷非酒精性脂肪性肝炎。然而，現有數據主要限於對患者異質群體的初步分析。在臨床和實驗室參數中，研究最深入的為細胞角蛋白，其為胱天蛋白酶-3介導肝細胞凋亡產生的一種降解物。細胞角蛋白和其他標誌物聯合應用，可進一步提高其性能特性，然而，所報告的對診斷方麵的改善輕微，需要外來隊列的驗證。在一個多種族隊列中，細胞角蛋白18檢出非酒精性脂肪性肝炎的敏感性和特異性分別為58%和68%。
最有前景的生物標誌物被限製於臨床研究場合，對於診斷非酒精性脂肪性肝炎，尚缺乏足夠的準確性以取代或顯著減少肝活檢。對於新的生物標誌物，需要(1)在不同的人群中進行評估，(2)對縱向評價是有用的，(3)可準確測量治療反應。因為目前生物標誌物的實用性有限，肝活檢仍然是識別非酒精性脂肪性肝炎患者最可靠的方法。
肝纖維化的無創性評估
NAFLD的肝病進展速度不可能隨著時間呈線性，而是一個受到諸多因素影響的動態疾病。開發用於預測非酒精性脂肪性肝炎患者肝病進展的工具，是研究的一大重點。識別和定量纖維化具有臨床意義，因為纖維化與臨床轉歸相關。這得到了一項前瞻性研究的證實，該研究納入接受肝活檢、平均(標準差，SD)隨訪152(88)個月的619例患者，存在纖維化及其程度是NAFLD的唯一組織學特征，可預測未來平均(SD)隨訪152(88)個月(範圍：4～551個月)期間發生的失代償和死亡。
框1 與非酒精性脂肪性肝炎和更具進展性疾病相關的確定危險因素
應用臨床參數以及纖維形成過程副產物的檢測值，有人開發出幾種預測模型。其中，NAFLD纖維化評分(NFS)和增強的肝纖維化組合為臨床和實驗室參數的實例，可以預測NAFLD中的重度纖維化，具有相當高的準確性。在這些當中，NFS得到最好驗證，可預測肝髒相關的轉歸。NFS是應用現成的臨床數據(年齡、體質指數、是否存在高血糖、血小板計數、白蛋白水平以及AST和ALT的比值)計算的，幫助識別患較重疾病、可能從肝活檢受益最大的患者，NFS強調了代謝性危險因素在非酒精性脂肪性肝炎進展中的重要性(框2)。
NFS低於閾值評分下限(-1.455)可排除晚期纖維化的敏感性和特異性分別為75%和58%。NFS大於0.676識別存在晚期纖維化的敏感性和特異性分別為33%和98%，受試者操作特征曲線的曲線下麵積為0.81(95%CI為0.71～0.91)。目前的非酒精性脂肪性肝炎生物標誌物和非酒精性脂肪性肝炎纖維化無創性檢測，常常並不符合診斷準確性報告標準(STARD)對診斷性檢測的質量度量。因此，有人提議對STARD聲明進行新的擴展，對肝纖維化診斷檢測的質量進行評估。
過去幾年來，影像學技術的進展已經大大地提高了對肝纖維化進行無創性定量的能力。研究最深入的兩種影像學方法為瞬時彈性成像和磁共振彈性成像(MRE)。瞬時彈性成像檢查可在診所進行，定量NAFLD患者的肝纖維化，然而，需要進一步研究，以解決與肥胖或肝脂肪變程度較高有關的檢測性能局限性45。有人已經對幾種不同的方法進行研究，包括振動控製的瞬時彈性成像(Fibroscan)和聲輻射力脈衝彈性成像。振動控製的瞬時彈性成像和聲輻射力脈衝超聲，對於檢出肝纖維化均有很高的準確性，是診斷晚期纖維化(肝硬化或肝硬化前期)最可靠的方法。
磁共振彈性成像可能比瞬時彈性成像更可靠，然而，MRE花費高，尚未普及。一項前瞻性研究46對二維MRE用於肝纖維化分期以及鑒別晚期纖維化和較早期纖維化的能力進行檢驗，MRE的預測準確性非常高。二維MRE檢出較晚期纖維化患者的敏感性為0.86(95%CI為0.65～0.97)，特異性為0.91(95%CI為0.83～0.96)。鑒別晚期和早期纖維化的受試者操作特征曲線曲線下麵積為0.92(P<0.001)。盡管這些結果非常吸引人，但確實需要其他驗證。總的來說，目前的影像學技術對於區分輕度或無纖維化與晚期纖維化相當可靠，但是，仍不足以檢出中度纖維化的患者。當影像學不能確定纖維化的程度時，肝活檢是必要的。
選擇進行肝活檢的患者
肝活檢為有創性，可能導致重度並發症，並且受到取樣誤差的限製47。盡管存在這些潛在的負麵結果，肝活檢仍然是對非酒精性脂肪性肝炎進行診斷和分期的最好方法。患者首次肝活檢存在非酒精性脂肪性肝炎，是肝纖維化發生和進展的主要預測因素。依次，肝纖維化的進展是肝髒相關不良臨床轉歸的主要決定因素。因此，診斷非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化具有重要的預後和管理意義。
在開始治療之前，需要確定非酒精性脂肪性肝炎的診斷。無論是否存在轉氨酶升高，懷疑有脂肪變和代謝綜合征，或者具有代謝性危險因素(特別是糖尿病)的任何患者，發生非酒精性脂肪性肝炎和晚期纖維化的危險都是高的，應該考慮進行活檢(圖3)。
此外，ALT和AST水平持續升高(>6個月)的患者，應該接受活檢，進行進一步評估，特別是伴發疾病(自身免疫病、血色病)無法用其他方法排除的患者2。目前尚無一致公認的閾值，用於定義什麼是引發一次活檢的肝酶水平持續升高，然而，一直采用正常上限的1.5倍。無創性預測評分也可用於選擇非酒精性脂肪性肝炎和晚期纖維化可能性較大的患者。然而，實驗室檢測提示進行性肝病的任何證據(AST和ALT的比值>1、高膽紅素血症、凝血障礙、血小板減少)，或者體檢有晚期肝病的證據時，應該促使進行肝活檢，以除外肝硬化。
(未完待續。後續內容包括丙氨酸氨基轉移酶作為非酒精性脂肪性肝炎的生物標誌物其餘部分，NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的治療，非酒精性脂肪性肝炎肝硬化的管理，預後和結論。)
[JAMA2015;313(22):2263-2273.doi:10.1001/jama.2015.5370]
