“諾貝爾獎搖籃”Lasker醫學研究獎揭曉

作者:元茵 來源:中國醫學論壇報 日期:10-03-23

  2006年9月24日,素有“美國諾貝爾獎”之稱的美國拉斯克(Albert Lasker)醫學研究獎終於塵埃落定,五位科學家分別榮膺基礎醫學獎、臨床醫學獎和傑出成就獎這3項殊榮。 

  Albert Lasker獎這項美國最具權威的醫學研究獎是專為表彰在預防、診斷、治療等多個醫學相關領域做出傑出貢獻的科學家、醫師和公務員而設立的,獲得該獎是諸多醫學科學研究者的終極理想。每年Lasker獎都會獨具慧眼地發掘出對揭示疾病起源及征服疾病做出突出貢獻的醫學研究精英,更為傳奇的是,自1962年起,已有71名Lasker獎得主獲得了諾貝爾生理學或醫學獎、化學獎。 

  Lasker獎是於1946年由Albert Lasker和Mary Lasker夫婦共同創立的,創立之初即設立了基礎醫學獎、臨床醫學獎和公共服務獎,1997年又設立了傑出成就獎。今年共評選並頒發了基礎醫學獎、臨床醫學獎和傑出成就獎3個獎項,來自加州大學聖弗朗西斯科分校的Elizabeth Blackburn、約翰斯・霍普金斯大學的Carol Greider和哈佛大學的Jack Szostak因預測並發現了端粒酶的存在及功能而共同獲得基礎醫學獎;來自賓夕法尼亞大學的Aaron Beck因開創了“認知療法”這種新的心理治療策略獲得臨床醫學獎;而來自Carnegie研究所的Joseph Gall則因在染色體結構和功能方麵的研究成果獲得傑出成就獎。 

  認知療法:使抑鬱症患者從自卑中解脫 

  使Aaron Beck摘得Lasker臨床醫學獎的“認知療法”是發展最為迅速的心理治療方法,實施該方法的關鍵是了解精神病患者心理扭曲的詳情,並通過合理且現實的方式重塑他們的心理架構,以個性化的方式對患者實施治療。 

  隨著對以精神心理學為基礎的認知治療理論的理解,人們逐漸認識到,抑鬱症患者的異常思維方式與其精神心理異常密切相關,因此,改變抑鬱症患者的精神心理狀態可有效緩解其病情。根據弗洛伊德的經典理論,夢是了解人潛意識想法的捷徑,依此推斷,抑鬱症患者的夢中可能包含有很多對別人充滿敵意的內容。但Beck發現,事實與上述推斷恰恰相反,抑鬱症患者夢中帶有敵意的內容少於正常人。實際上,抑鬱症患者夢中常扮演的角色往往是受害者,是被排擠、遺棄或阻攔的對象。根據出乎意料的發現,Beck提出假設:抑鬱症患者之所以會發病,是因為他們總是以否定的態度看待真實的自己,而並非是受到了潛意識的驅動。如果抑鬱症患者發現自己有缺陷且很無助,他們必然會覺得生活中充滿了不可逾越的障礙,從而產生自我否定甚至自殺的念頭。通過糾正抑鬱症患者的這種連自己都不能認識到的消極認知模式,可顯著緩解他們其他的抑鬱症表現,而Beck進行的大量臨床研究也均證實了這一點。除抑鬱症外,認知療法還可用於患多種其他精神疾病的患者,其也是一種有效的精神分裂症輔助治療手段。 

  Beck將心理療法的治療目標從弗洛伊德的潛意識轉變為意識,這是心理治療的革命。迄今為止,認知理論和相應的治療方法尚處於研究階段,現在精神科醫師所能做的,便是學習認知治療的方法,並在對患者進行經驗性治療的基礎上實施認知治療。 

  端粒與端粒酶:撥動衰老與腫瘤的時鍾 

  早在上個世紀30年代,遺傳學家Hermann Muller和Barbara McClintock便分別在果蠅和玉米的基因組中發現了相同的問題:染色體末端與從中間斷裂的染色體殘端不同,染色體殘端會頻繁發生染色體重排,但正常染色體末端則不會。1938年,Muller正式將這種染色體末端的特殊結構命名為“端粒”。但這兩位科學家均沒有先進的工具和手段進一步從分子水平研究端粒的結構和功能。 

  上個世紀70年代,Blackburn在四膜蟲rDNA分子末端發現了約50個串聯在一起的六核苷酸重複序列CCCCAA,後證實,四膜蟲染色體末端通常有20~70個這樣的六核苷酸串聯重複序列。 

  此後,Szostak在Blackburn的實驗室做實驗時,將四膜蟲端粒序列整合入質粒,並將該質粒轉入酵母細胞,結果有約半數酵母細胞中整合了這些端粒序列,這表明,端粒序列的功能可跨越種屬間的障礙,而生物進化過程中的這種保守意味著這種序列可能具有極其重要的功能。Greider同樣在Blackburn的實驗室用生物化學的方法進一步驗證了端粒的性質。 

  近年來,科學家們對端粒和端粒酶的研究已趨於白熱化,那麼端粒為何對科學家具有如此大的吸引力呢?1988年,人染色體端粒中的重複序列TTAGGG被鑒定出來,該序列的發現無疑極大推動了細胞衰老和腫瘤相關研究的進展。現已知,如染色體末端序列複製出現障礙,並導致端粒序列縮短,細胞便開始衰老。從另一個角度看,抑製端粒酶的功能有可能抑製腫瘤細胞的生長。現已證實,在很多腫瘤細胞中都可檢測到端粒酶的活性,這意味著,如果我們能有效抑製腫瘤細胞中端粒酶的活性,則很有可能將其殺滅。 

  除端粒的功能外,端粒的發現過程也帶給我們很多啟示,首先,科學工作者不能將自己的思路禁錮在自己相對較窄的研究領域,與不同領域的人多加交流,換角度思考問題都會使人的思想更為開闊。其次,在進行高風險、高回報研究時要勇於設想、敢於實踐。再則,對新鮮有趣的事物要積極探究真相,即便最初可能看不到它的利用價值。因為人類了解世界的過程就像盲人摸象,人們最先看到的往往是零散無序的事物,但在這種零散的背後,卻是環環相扣、密不可分的真實世界。 

  好奇、進取、創新:科學家之共性

  今年傑出成就獎得主Joseph Gall的主要貢獻在於他對染色體結構和功能、基因擴增、衛星DNA和異染色質,以及端粒酶的研究。他之所以能取得這麼多成就與他對未知世界強烈的好奇心、敏銳的觀察力,以及在取得一定成績後仍堅持開拓思路,並積極涉足新興前沿學科都是密不可分的。 

  Gall的父母在他14歲時給他買了一台顯微鏡,使他從青少年時期起便對顯微鏡中的細胞世界充滿了好奇。Gall用世界上第一台商用相差顯微鏡對當時隻有一名科學家研究的果蠅燈刷染色體(LBC)進行了細致的觀察,此後他又相繼對核孔複合體、中心粒複製和精子結構進行了研究。Gall在與另一名合作研究者Mick Callan共同進行了長達40年的研究後發現:①染色單體在結構上是一個長DNA分子(這一發現印證了Herbert Taylor在線蟲實驗中關於染色單體就像DNA分子一樣進行半保守複製的發現);②LBC袢在功能上是核RNA合成的場所(此後,Oscar Miller用電鏡對線蟲LBC轉錄單位進行觀察後證實了這一觀點)。 

  在分子生物學方興未艾的時候,Gall已經敏銳地覺察到其有朝一日必將引領細胞生物學新的研究方向。雖然當時他在這方麵無半點經驗,但是他硬是花了幾年的時間,從最簡單的RNA和DNA處理開始自學。由於Gall最感興趣且最具優勢的研究方向為LBC,因此他選擇了兩棲動物的卵母細胞核(也稱胚泡)作為研究對象,並僅通過一些簡單的實驗便證明,胚泡中合成RNA的細胞成分主要是核糖體RNA(rRNA)。 

  Gall還發明了核酸原位雜交技術,這種技術不僅幫助他成功在卵母細胞中將rRNA準確定位,還幫助他發現了衛星DNA和異染色質,並證實在異染色質區域內缺乏編碼功能性表達產物的基因。自此,核酸原位雜交技術成為在細胞和組織中定位DNA和RNA的標準方法。 

  此外,Gall在端粒及端粒酶研究方麵也頗有建樹,今年Lasker基礎研究獎獲得者Elizabeth Blackburn便是在Gall的實驗室做博士後期間完成對四膜蟲端粒結構的研究。 

  

關鍵字:端粒酶,染色體,Lasker,諾貝爾,拉斯克,

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