第50屆美國血液病學會(ASH)年會於2008年12月6日至9日在美國舊金山召開。2008年ASH年會上關於造血幹細胞移植(HSCT)專題方麵，繼續教育欄目集中討論了移植晚期一些嚴重並發症的診斷和治療，新公布的研究進展(包括大會口頭發言及摘要)則很多涉及了移植物抗宿主病(GVHD)的預防和治療。
繼續教育欄目
1 移植晚期的關鍵性問題
在過去10年中，HSCT晚期並發症越來越受到重視，人們意識到要兼顧和重視患者的長期生存率和生存質量。晚期並發症按發生時段分為3類:delayed events(移植後3個月~2年)、late events(移植後2年~10年)和very late events(移植後10年以上)。許多晚期並發症是由於預處理毒性、慢性GVHD(cGVHD)及其相關治療、感染等多種因素所致的。
非惡性腫瘤性晚期並發症
瑞士學者介紹了晚期肺髒、心血管、腎髒並發症等非惡性腫瘤性晚期並發症。
晚期肺髒非感染性並發症包括閉塞性細支氣管炎(BO)、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)和特發性肺炎綜合征(IPS)。BO發生率為0~48%，BOOP發生率小於2%。cGVHD是這些並發症的主要危險因素。BO的治療包括皮質類固醇激素(激素)單用(1~2 mg/kg，2~6周)或聯合環孢素A(CsA)、硫唑嘌呤(AZA)、沙利度胺、抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)單抗等免疫抑製劑，並同時使用藥物預防卡氏肺孢子蟲肺炎(PCP)等機會性感染。BOOP的治療主要為全身和局部激素應用。
移植後晚期心血管並發症發生率低，占晚期死亡原因的2.4%(自體移植)和3%(異體移植)。然而，在霍奇金淋巴瘤(HL)患者中發現，隨著HSCT後隨訪時間延長，心血管並發症顯著增加，主要與移植前蒽環類藥物累積使用量和全身照射(TBI)密切相關。
移植後腎髒並發症主要包括兩類。其中一類為藥物相關，如預處理藥物[如CsA/他克莫司(FK506)]和抗感染藥物等，此外，在兒童患者預處理中應用TBI的腎功能損害發生率達17%。另一類為腎病綜合征，其發生率低，被認為是cGVHD的腎髒表現，有報道在非清髓移植後腎病綜合征的發生率為6.1%。腎病綜合征的治療包括免疫抑製劑、激素、聯合CsA/麥考酚酸酯(MMF)等。
cGVHD的診斷和治療
美國學者簡要回顧了2004年美國國立衛生研究院(NIH)會議上就cGVHD診斷和評分標準所達成的共識，並重點討論了cGVHD常見臨床表現和處理原則。
在診斷方麵，具診斷意義的臨床表現即可確診cGVHD，而在具有特征性臨床表現時，還需借助活檢或一些特殊檢查方法來確診。目前認為，急性GVHD(aGVHD)和cGVHD的劃分不再單純以移植後100天來界定，而是根據GVHD臨床表現來區分，大於100天者凡具有aGVHD臨床表現(如皮膚紅色丘疹、惡心、大量腹瀉、膽汁淤積性肝炎)而無cGVHD表現者，被診斷為aGVHD。研究者統計發現，按以往標準診斷為cGVHD者，若按NIH新的cGVHD診斷共識，其中40%應被診斷為遲發aGVHD。
在治療方麵，NIH建議係統性免疫抑製劑的起始應用時機為:①≥3個器官受累，或有1個器官受累且cGVHD評分≥2;②存在cGVHD預後不良因素(血小板<100×109/L，由aGVHD進展而來，激素難治型)。起始治療藥物包括激素。雖然研究未顯示激素聯合CsA/FK506在生存和預防疾病複發方麵有優勢，但激素應用導致的缺血性壞死發生率低。同時，支持治療和預防感染也非常重要，建議預防PCP和皰疹病毒的藥物在全部免疫抑製劑停用後6個月方可停用。另外還應注意檢測巨細胞病毒(CMV)以防止晚期CMV病發生。應用免疫抑製劑治療cGVHD的中位時間為2~3年。治療後3、7年總死亡率分別為39%和45%。
2 在AML、MDS和MM中的應用
對於多數急性髓性白血病(AML)，親緣相合的HSCT是一個最有效的治療手段。采用人白細胞抗原(HLA)-A、B、C、DRB1高分辨配型相合的無關供者HSCT，其成功率接近同胞相合的HSCT。美國有報告者認為，單一位點不合(無論是高分辨還是低分辨)，都將導致移植成功率降低，其中HLA-B和C位點不合優於A和DRB1位點不合。臍帶血移植成功率與臍帶血細胞數密切相關，已發現成人臍帶血移植所需細胞數最少為2.5×107/kg或3×107/kg，雙份臍帶血移植有前景。靶向藥物聯合化療和HSCT都屬下一步的研究範疇。
HSCT目前仍被認為是治療骨髓增生異常綜合征(MDS)的最有效手段。但由於移植失敗率可高達50%，本次年會就HSCT治療MDS的結果加以綜述。在降低移植後複發率、提高長期生存率方麵，外周血幹細胞移植(PBSCT)優於骨髓移植(BMT);預處理方案采用白消安/環磷酰胺(Bu/Cy)優於TBI/Cy;移植前達到完全緩解(CR)者優於未緩解者。而采用同基因移植及降低預處理劑量移植可降低移植相關死亡率(TRM)，但複發率升高。降低預處理劑量及移植前後聯合新型有效藥物，如去甲基化藥物、組蛋白去乙酰基轉移酶抑製劑等，可降低TRM並降低複發率。
對於年齡小於65歲且腎功能正常的多發性骨髓瘤(MM)患者，爭取誘導治療取得CR或非常好的部分緩解(VGPR)，隨後采用大劑量化療加自體造血幹細胞移植(ASCT)是標準治療模式。在誘導階段應用新的有效藥物，如地塞米鬆分別聯合沙利度胺、硼替佐米或來那度胺可提高誘導治療的CR率或VGPR率，從而提高ASCT療效。有報道10年CR率可達12%。ASCT後應用維持治療，包括采用上述新藥，可望進一步提高ASCT療效。
口頭報告及摘要
1 GVHD預防和治療
西班牙一項研究發現，CsA/MMF與CsA/甲氨蝶呤在預防減低劑量的同胞相合HSCT的GVHD方麵療效相當，但前者副作用小，特別是口腔炎發生率顯著降低。
美國一項研究入組117例惡性血液病患者。預處理方案包括美法侖d-7~-3，Cy 50 mg/kg，d-2~-1，移植後d3、d4再用Cy 50 mg/kg單藥預防GVHD。隨訪19個月，總生存(OS)率為56.4%，其中44.4%處於緩解期。移植後100天及1年的累計非複發死亡率分別為8.5%和16%。Ⅱ~Ⅳ及Ⅲ~Ⅳ級aGVHD發生率分別為43%和11%，僅3例死亡。cGVHD發生率:親緣供體移植為10.6%(7/66例)，無關供體移植為12.5%(4/32例)，1例無aGVHD患者發生原發性cGVHD。研究者認為，對於HLA相合的移植，大劑量Cy可作為GVHD的有效單一預防性用藥，患者免疫功能恢複迅速，感染發生率較低，但機製需進一步闡明。
關於生物學標誌物預測GVHD的研究發現，細胞間黏附分子(ICAM)-1和血管內皮生長因子(VEGF)對預測成人GVHD嚴重程度有意義。下一步將研究趨化因子CCL5、CXCL12單核苷酸多態性在GVHD發生中的作用。
加拿大一項研究發現，容易導致GVHD發生的供者受多基因控製，並受調節TGF-β信號通路和細胞增殖的影響。對於GVHD具有最準確預測意義的SMAD3，是TGF-β通路上的一個關鍵部分。通過檢測450例供者，發現不同供者的SMAD3表達差異很大。在對小鼠的研究中發現，SMAD3缺陷的供者與野生型相比，HSCT後GVHD發生嚴重。這提示供者的基因表達與HSCT後GVHD嚴重程度相關，有助於篩選GVHD發生的低危供者。
2 在CML和MF中的應用
德國一項前瞻性研究顯示，慢性髓性白血病(CML)患者在伊馬替尼治療失敗和不能耐受情況下，早期進行異基因HSCT不失為有效的挽救性治療手段，可取得80%以上的長期生存率，特別對於EBMT評分低者(≤2)。同樣，有研究表明，對於伊馬替尼治療失敗、疾病處於進展期者[急變期(CML-BC)，第二次慢性期(CML-CP2)和加速期(CML-AP)]，HSCT後中位生存期分別為4、14、72個月，1年和4年生存率分別為24%和12%、67%和49%以及67%和62%。
對法國4家大型移植中心的14年資料分析顯示，異基因HSCT治療原發性和繼發性骨髓纖維化(MF)，中位生存期4年8個月，3年OS率和無複發生存率分別為61%和55%。HSCT前接受血小板輸注者的長期生存率顯著低於未輸注者(25%對78%)。由此，HSCT不失為治療MF的有效手段。
美國M.D.安德森(Anderson)癌症中心的一項前瞻性研究顯示，移植前檢測BK病毒陽性者預示移植後出血性膀胱炎發生率增高，特別是在清髓性單倍體和臍血移植後。
