第50屆美國血液病學會(ASH)年會於2008年12月6日至9日在美國舊金山召開。本屆ASH年會有多篇關於止血與血栓的研究報告,顯示了止血與血栓相關基礎和臨床研究的進展。在血栓形成和抗凝藥物方麵的不少報告尤其是關於止血與癌症關係的一些新發現,體現了血液學的發展在非血液學領域中的貢獻。
血小板的生成、死亡和調節
在止血與血栓的基礎研究方麵,血小板的生成、死亡和調節有新進展,集中在以下幾方麵。
克拉梅爾-博爾德(Cramer-Bordé)等報告,對一個常染色體顯性遺傳性血小板減少症家族的研究及體外試驗的結果顯示,血小板的生成發生在循環血液中,由巨核細胞的遷移和凋亡能力調節,並且依賴血小板膜糖蛋白Ib(GP Ib)和血液動力的力量。
約瑟夫鬆(Josefsson)等指出,Bcl-2蛋白家族為體內生成血小板所需,它們控製內在的凋亡途徑,促存活因子Bcl-xL是血小板生命周期的精確調節物,通過對促死亡因子Bak和Bax發揮作用來維持血小板的活性。
坎托(Cantor)等報告了血小板生成的轉錄調節,許多轉錄因子包括GATA-1、GATA-2、Runx-1、Cbf-β等在巨核細胞的發育中起基本作用,目前已克隆的這些因子的突變基因,與人血小板疾病相關。
ITP
紮亞(Zaja)等報告,在目前的標準治療地塞米鬆的基礎上加用利妥昔單抗治療特發性血小板減少性紫癜(ITP),療效加倍,毒性卻並不增加。這一方案可使一些難治性ITP患者得到持續的緩解,研究者認為這一療法對這類患者可能有治愈作用。
鄭(Cheng)等報告,口服eltrombopag治療慢性ITP的Ⅲ期臨床試驗顯示,eltrombopag可使血小板數目持續增加並顯著減少臨床出血症狀。
喬(Chow)等在動物試驗中發現,抗體介導的和細胞介導的ITP小鼠對靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)的反應不同,IVIG隻對抗體介導的ITP療效好,因此他們認為這可能是臨床上某些ITP患者應用IVIG無效的原因。
血友病
克魯迪茲-安布洛(Krudysz-Amblo)等報告了一種測定人血漿中非抑製性的抗Ⅷ因子(FⅧ)抗體的定量分析方法。這是一種熒光免疫分析法。研究者應用該方法,分析了150名健康誌願者和39例抑製物陰性血友病A患者的血漿樣本,並與4例抑製物陽性血友病A患者進行了比較。結果顯示,在抑製物陰性血友病A患者和健康誌願者中,非抑製性的抗FⅧ抗體陽性率分別為34%和3%。
莫伊茲(Moise)等對FⅧ進行去免疫化作用(de-immunization),他們應用EpiMatrix分析方法選擇了人FⅧ的10個多肽,初步結果顯示,去免疫化FⅧ分子的免疫原性減低但保留促凝活性,因而可能對治療血友病A並且避免抗體形成有益。
鮑威爾(Powell)等報告,一種硫酸多糖提取物AV513可以促進重型血友病A和B患者的血漿凝固,被認為主要是通過抑製組織因子途徑抑製物(TFPI)活性來抑製外源途徑。對血友病A狗的試驗提示,AV513在臨床試驗中可能對血友病A患者有促進凝血和預防自發性出血的效果。
止血與癌症
韋爾(Ware)等報告,血小板GP Ib-Ⅸ有助於惡性腫瘤的形成,通過實驗性轉移瘤模型可見,GP Ib-Ⅸ功能缺陷可顯著減少轉移瘤病灶的數目。這一發現為腫瘤靶向治療提供了新靶點。
瓦爾基(Varki)等報告,應用肝素治療可改善各種癌症的生存,而維生素K拮抗劑卻對生存沒有影響。作者認為,肝素有抑製P和L選擇素與其天然配體結合的生物學作用,因此肝素對癌症的作用可能主要不是由於其抗凝作用,而是其對P和L選擇素的作用。此外,肝素對癌症還有其他有益作用,包括吸附細胞因子和生長因子,抑製凝血酶生成和抑製類肝素酶等。作者指出,以上結果大多係應用普通肝素(UFH),他們也發現低分子量肝素(LMWH)抑製選擇素的作用與UFH有所不同,而合成的類肝素戊多糖卻無此種作用。
帕倫博(Palumbo)指出,許多臨床研究已證明,腫瘤細胞的組織因子(TF)表達與許多類型腫瘤的預後不良明顯相關,腫瘤細胞表達TF可通過凝血酶的生成促進轉移,其機製是凝血酶介導的蛋白水解可能影響細胞內和細胞外的有關腫瘤細胞播散事件,因此設計出治療方案以阻斷腫瘤細胞相關的凝血酶生成和活性,可能有效地預防或消除轉移瘤。
血栓形成和血栓疾病
戴蒙德(Diamond)應用液流小室(flow Chamber)微陣列方法,用流動的人血觀察了足以啟動纖維蛋白形成和血栓形成所需的表麵TF,發現在靜脈流水平(壁切率100 s-1)需3.6分子TF/μm2,可在5分鍾內啟動纖維蛋白形成,而在動脈流水平(500或1000 s-1)需8~10分子TF/μm2。作者以膜流室(membrane flow Chamber)測定了在流動下啟動凝血所需二磷酸腺苷(ADP)的閾值,觀察到在不同水平ADP,血小板由不形成聚集體至形成多層的血小板聚集體。本文結果顯示了血流與血栓形成的關係。
什巴克洛(Shbaklo)等報告了炎症標誌物水平與靜脈血栓形成後綜合征(PTS)的關係,他們在PTS患者中測定4個細胞因子[白介素6(IL-6)、IL-8、IL-10、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)]和2個黏附分子[細胞間黏附分子1(ICAM-1)、血管細胞黏附分子1(VCAM-1)]水平,發現炎症標誌物如IL-6和ICAM-1與PTS的發生顯著相關。
達爾(Dahl)等報告了一種口服直接凝血酶抑製劑達比加群(dabigatran)預防膝和全髖關節置換術後靜脈血栓形成(VTE)的有效性和安全性結果,為了避免大出血,這類人群每天1次達比加群的使用劑量不應大於150 mg。
此外還有關於口服抗Ⅹa因子(FⅩa)的新藥利伐沙班(rivaroxaban)和PD0348292的報告。
值得關注的是盧(Lu)等報告的一種重組FⅩa抑製劑的中和劑,這種中和劑是通過化學修飾FⅩa絲氨酸位點活性並去除穀氨酸區而製成的,被命名為pd-Antidote,再以中國倉鼠卵細胞表達產生重組Antidote(r-Antidote)。試驗結果顯示,pd-Antidote和r-Antidote可以逆轉FⅩa抑製劑的抗凝作用,這有望解決目前應用FⅩa抑製劑抗凝治療者在發生出血或需要手術時苦於無法中斷抗凝作用的問題。