上海瑞金醫院上海血液學研究所4月9日在國際權威雜誌《科學》（Science 2010,328 [5975]: 240 - 243 )上發表了三氧化二砷治療急性早幼粒細胞性白血病（APL）分子機製的最新研究成果，該研究揭示了癌蛋白PML-RAR 是砷劑治療APL的直接藥物靶點。

　　　　 他們發現三氧化二砷直接與癌蛋白PML端的“鋅指”結構中的半胱氨酸結合，誘導蛋白質發生構象變化和多聚化，繼而發生SUMO化、泛素化修飾而被蛋白酶體降解。癌蛋白的降解最終導致白血病細胞走向分化和凋亡。使APL成為人類急性白血病分子靶向治療取得臨床治愈的成功範例。“這一成果豐富了APL靶向治療的理論，對於推動其它類型白血病和實體瘤的分子靶向治療研究也具有十分重要的指導意義。”

　　APL是一種特殊類型的急性髓細胞性白血病，具有特征性的PML-RAR癌蛋白。APL曾經被認為是最為凶險的白血病之一，很多患者在發病早期即死於嚴重出血而缺乏有效的治療方法。1985年，上海血研所王振義教授在國際上率先應用全反式維甲酸（ATRA）治療APL患者取得成功，80%以上患者可以完全緩解，但短期內容易複發。上世紀90年代，在哈爾濱醫科大學張庭棟教授等應用傳統中藥三氧化二砷治療APL患者取得療效的基礎上，上海血研所陳竺、陳賽娟研究員等用三氧化二砷成功治療全反式維甲酸耐藥複發的APL患者，並發現砷劑誘導白血病細胞分化和凋亡的雙重藥理學機製。他們經過進一步臨床實踐證明全反式維甲酸和三氧化二砷聯合應用可以使約90%的APL患者達到5年無病生存，且未見明顯長期毒性作用，從而使APL成為第一種基本可以被治愈的急性髓細胞性白血病。“追本溯源”，揭示臨床現象所蘊涵的科學本質，闡釋藥物的分子靶點和機製，對於認識惡性腫瘤的發病機製和探索治療理論的創新都具有重要意義。全反式維甲酸通過靶向結合到癌蛋白PML-RAR 的維甲酸受體（RAR ）結構域，重新啟動髓係細胞的分化基因調控網絡，誘導白血病細胞分化成熟繼而凋亡。

　　但三氧化二砷的直接分子靶點和分子機製是什麼？這個問題長期困擾著研究人員。基於對前期研究結果的分析和對重要科學問題的敏感性，陳竺、陳賽娟首先提出：砷劑很可能直接靶向PML-RAR癌蛋白，發揮特異性治療作用。藥物分子靶點的研究首先需要解決的難題是對藥物進行標記和示蹤。三氧化二砷是一種小分子無機化合物，難以標記。研究人員巧妙地借助兩種有機砷――一種用生物素加以標記，另一種則在與蛋白相鄰巰基結合後可以發出紅色熒光信號，證實了砷劑在細胞內可以直接結合癌蛋白PML-RAR，而未標記的三氧化二砷則能競爭性抑製此種結合。進一步的追蹤則將砷的結合部位定位到癌蛋白上的PML結構域。隨後，研究人員利用生物技術合成PML結構域蛋白，通過多種質譜和光譜學分析證實砷通過與半胱氨酸形成砷硫配位共價鍵結合到PML結構域上。他們又與其他課題組合作，借助結構生物學和生物物理學的方法解析了砷與PML蛋白結合的配位模式和局部結構。PML-RAR 癌蛋白的PML部分含有鋅指結構域，生理條件下與鋅結合，研究者通過核磁共振技術發現砷在較高濃度下可以競爭性替換鋅與蛋白的結合。接著，他們又解析了砷的結合如何決定該癌蛋白的命運這一問題，通過細胞內、外的實驗發現砷劑結合PML結構域後誘導蛋白質構象變化和多聚化，促進其與一種介導翻譯後修飾的酶UBC9之間的相互作用增強，使癌蛋白更容易被一種類泛素樣蛋白SUMO修飾，繼而發生泛素化修飾而被蛋白酶體降解。癌蛋白的降解最終導致白血病細胞走向分化和凋亡，使APL成為人類急性白血病分子靶向治療取得臨床治愈的成功範例。

　　“這一研究成果不僅闡釋了三氧化二砷治療APL的藥物分子靶點和分子機製”，上海藥物所所長丁健院士點評該成果時認為，“其更為深遠的意義在於：全反式維甲酸和砷劑分別靶向結合到同一癌蛋白的不同區域而發揮協同作用，誘導白血病細胞分化凋亡，為腫瘤治療的新策略提供了理論和實踐依據；砷劑是一種具有2000多年曆史記載的古老中藥，用現代科學手段揭示中藥的分子作用機製，將促進我國科學家對祖國傳統醫學寶庫進行深入探索和挖掘”。

相關鏈接:Arsenic Trioxide Controls the Fate of the PML-RAROncoprotein by Directly Binding PMLScience 2010,328 [5975]: 240 - 243