大腸癌的化學預防由來已久，藥物種類繁多。一些觀察性研究發現，規律服用阿司匹林可降低結直腸腫瘤的發生危險，但關於阿司匹林的隨機研究結果則不一致。也有觀察性研究發現，攝入葉酸飲食可降低結直腸腫瘤發生危險；但另有研究表明，補充葉酸非但不能降低結直腸腺瘤複發危險，反而增加進展期結直腸腺瘤以及結直腸多發腺瘤的複發危險。在2008年1月的Gastroenterology上刊登的兩項研究，探討了阿司匹林和葉酸對結直腸癌的預防效果。

　　阿司匹林向左，葉酸向右

　　英國諾丁漢大學研究者進行了一項名為英國結直腸腺瘤預防（ukCAP）的多中心、隨機雙盲研究，評估了阿司匹林（300 mg/d）和補充葉酸（0.5 mg/d）對結直腸腺瘤複發的預防作用。該研究采用2×2析因設計。腺瘤≥0.5 cm的患者在入組前6個月內接受腺瘤切除，之後每隔4個月隨訪1次，3年後接受二次結腸鏡檢查。[Gastroenterology 2008，134（1）：29]

　　結果顯示，該研究共入組945例患者，其中853例（90.3％）接受了二次結腸鏡檢查。總體上，22.8％（121/434例）服用阿司匹林的患者腺瘤複發，對照組為28.9％（121/419例，RR＝0.79）。共有104例患者發展為進展期結直腸腺瘤，其中41例（9.4％）在阿司匹林組，63例（15.0％）在對照組（RR=0.63）。阿司匹林可使腺瘤複發率降低21％，使進展期腺瘤複發率降低37％，之所以出現這種差異，研究者分析認為，常規結腸鏡檢使相當一部分小腺瘤漏診了。令人遺憾的是，補充葉酸對腺瘤複發無預防作用（RR＝1.07）。該研究結論是，阿司匹林（300 mg/d）可降低結直腸腺瘤複發危險，但葉酸（0.5 mg/d）無此作用。

　　阿司匹林：劑量宜大 時間宜長

　　另一項由美國哈佛醫學院馬薩諸塞總醫院Chan等進行的前瞻性研究不僅同樣肯定了阿司匹林對結直腸癌的預防作用，而且進一步發現了阿司匹林產生預防作用的服用年限以及多大劑量使結直腸癌發生危險降至最低。

　　研究者於1986年共入組47363名健康男性醫療從業人員（年齡40－75歲），每2年隨訪１次，隨訪內容包括阿司匹林的使用情況、其他危險因素、是否診斷為結直腸癌等。2004年時對所有病例記錄進行分析。

　　結果顯示，18年共隨訪761757人年，其中共發生975例結直腸癌，對危險因素進行調整後發現，同不規律服用阿司匹林的男性相比，規律服用（≥2次/周）者發生結直腸癌的相對危險是0.79，但隻有在服用至少6～10年後結直腸癌危險才能顯著降低（P=0.008），而且停用4年這種益處將消失。此外這種益處似乎與阿司匹林的累計劑量增加有關：如與從未服用過阿司匹林者相比，每周服用0.5～1.5片（325 mg/片）阿司匹林者的相對危險為0.94，每周服用2～5片者的相對危險為0.8，每周服用6～14片者的相對危險為0.72，而每周14片以上者的相對危險為0.3（P=0.004）

　　該研究表明，規律長期服用阿司匹林可降低男性結直腸癌發生危險，前提是，至少持續服用6年，而且每周服用14片以上可最大限度地降低危險，但也須認真考慮長期服用該劑量的潛在危害。[Gastroenterology 2008，134（1）：21]

　　未來之路：希望與挑戰並存

　　大約不到10％的結直腸腺瘤進展為結直腸癌的危險最大，被稱之為進展期結直腸腺瘤，結直腸癌和進展期結直腸腺瘤均是結直腸篩查的主要目標。亞利桑那癌症中心Lance在對以上兩項研究的評論中指出，二十多年來，盡管做了很多努力，但沒有一項結直腸癌的化學預防措施真正用於常規臨床實踐。[Gastroenterology 2008，134（1）：341]

　　Lance認為，對於60歲以上篩查正常的人群或存在1～2個可切除的小的管狀腺瘤患者，不考慮進行化學預防。今後的化學預防研究應針對那些進展期腺瘤和具有2個以上腺瘤的人群，此外還要考慮其他危險因素如一級親屬患有結直腸癌以及某些生活方式，這些人群可能會從化學預防中獲益（圖1）。此外還要考慮化學預防的個體化原則，如鳥氨酸脫羧酶啟動子區域某單個核苷酸多態性，可增強阿司匹林預防結直腸腺瘤複發的作用。

　　在結直腸癌化學預防今後的道路上還麵臨眾多挑戰，如引入新的化學預防藥物，新藥老藥聯合上的創新，以及改進臨床試驗方法學以便加快評估節奏等。（叢珊）