病曆摘要
患者男性，31歲，因“雙下肢靜脈血栓形成1年餘，皮膚顏色變深4個月”於2002年11月26日入院。
患者1 年來先後左、右下肢深靜脈血栓形成，予尿激酶溶栓，華法林抗凝。2002年7月26日因“膽囊結石”行膽囊切除術，手術前停用華法林8天。術後第6天出現低熱，舌尖變黑，陣發性胸痛，服用芬必得後緩解。8月10日出現高熱，體溫39.5℃，用退熱藥降至正常。8月15日胸痛加劇，伴胸壁皮膚發紫，查心電圖、心肌酶譜正常，胸部X線片:右側少量胸腔積液。結核菌素試驗(PPD)陰性。血沉(ESR)53～74 mm/第1小時末。予異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四聯診斷性抗癆治療，同時靜點左氧氟沙星、氨苄西林，用藥3天後胸水消失。此後間斷發熱，約每1～2周1次，發熱時曾做血培養(-)。2個月來病人皮膚、掌紋顏色變深加重。因丙氨酸轉氨酶(ALT)升高至600 U/L於9月17日停用抗癆藥，加用保肝治療。腹部CT掃描:肝脾大，右腎上腺占位性病變(圖2)；2日後增強CT顯示:雙腎上腺區未見異常(圖3)。骶髂關節X像:骶髂關節Ⅲ～Ⅳ級改變，腰椎輕度退變。組織相容性抗原(HLA)-B27(+)。骨髓塗片正常。抗核抗體(ANA)1:100。診斷為強直性脊柱炎(AS)，予甲氨蝶呤(MTX) 10 mg靜推一次，柳氮磺吡啶(SASP) 0.5，每日3次。症狀無緩解，11月19日來我院急診，當時Bp 84/60 mmHg。血鈉129 mmol/L，氯94 mmol/L，糖224 mg/dl。予擴容、補液、補鈉對症治療後血壓回升，電解質正常。
既往史 有結核、甲醛接觸史。7年來腰背痛，伴翻身困難，未診治。
入院查體 T 36.5℃，P 82/min，BP 100/60 mmHg。麵色發黑，口唇、舌體、齒齦色素沉著，乳暈、腹部疤痕、指紋深棕色(圖1)，瞼結膜蒼白，胸骨明顯壓痛，雙下肺呼吸音較弱，心率82/min，律齊，肝肋下2 cm，質軟，脾肋下4 cm，質韌，無觸痛，脊柱及四肢關節外形正常，活動受限。四肢動脈搏動對稱有力。
診治經過
患者入院後口服SASP 0.5，每日2次和雙氯芬酸鉀(凱扶蘭)對症止痛效果不佳。11月29日出現活動時左上腹痛， 2天後自行緩解，但胸痛加重，伴呼吸困難，手足麻木，四肢遠端手、襪套樣感覺異常。因考慮有脾梗塞，12月3日加用低分子量肝素，並予異煙肼、丁胺卡那、乙胺丁醇、氧氟沙星四聯抗癆，並將SASP加至1.0，2次/日。急查彩超未見脾梗塞及門脈係統血栓，左下肢股總、股淺靜脈及右下肢奈、脛前靜脈慢性血栓及部分再通。雙側少量胸腔積液，以右側偏多。胸穿:細胞總數4800/mm3，白細胞1120/mm3，單核98%，多核2%，黎氏反應陰性，比重1.008，總蛋白(TP)3.58 g/dl，白蛋白(ALB)2.13 g/dl，乳酸脫氫酶(LDH)84 U/L，糖(Glu)199 mg/dl。腺苷脫氨酶(ADA)4.6 U/ml(正常值<25)。抗結核抗體(Tb-Ab)(-)。塗片找抗酸杆菌、細菌培養、快速結核菌培養均陰性。胃鏡未見食管、胃底靜脈曲張；心電圖、血氣分析正常。肺灌注顯像(-)，D-二聚體(D-dimer)正常，肺功能:限製性通氣障礙。肌電圖:未見神經源性損害。尿遊離皮質醇UFC<0.2 μg/24 h(正常值20～80)，血皮質醇F 0.89 μg/dl(5～20)，血促腎上腺皮質激素(ACTH)>1250 pg/ml(正常值<46)。ESR 101 mm/第1小時末。其他檢查:血常規:白細胞2.3～4.0×109/L，血紅蛋白66～76 g/L，為正細胞、正色素性貧血，血小板37～57×109/L。血塗片正常。24小時尿蛋白定量:0.016g(正常值<0.015)。ALB 28 g/L。蛋白電泳:α1升高5.7%(1.4～3.5%)。Coomb、Ham、糖水溶血試驗均陰性。血同型半胱氨酸29.4 μmmol/L(5～15)。血小板聚集功能:血小板7.8×104/μl，終濃度50 μl，聚集23%(>50%)。狼瘡抗凝物(LA)56.6s(33.3～39.3)，複查95.2s，1:1血漿糾正後47.1s。抗心磷脂抗體(ACL)(-)。骨穿:粒係原、早幼粒細胞比例稍高，大部分胞漿中顆粒減少或缺失，可見黃沙土顆粒，偶見雙核早幼粒細胞，紅細胞形態大小不等，全片數巨核細胞156個，未見產板巨，血小板略少，考慮骨髓增生異常綜合征(MDS)。C反應蛋白(CRP) 3.55 mg/dl(0～2.5)。甲狀腺功能:T3、T4、FrT4、FT3均正常，TSH 10.539 uIU/ml(0.38～4.34)。骨γ顯像:左側第4、6前肋異常放射性增高區。
目前診斷:慢性腎上腺皮質功能不全(Addison病，繼發性)，強直性脊柱炎，易栓症，雙下肢血栓，骨髓增生異常綜合征，肝脾大。
圖1 患者乳暈、腹部手術疤痕、指間關節伸麵色素沉著。
病例討論
陳嘉林醫師(血液科):本病例特點:(1)青年男性，起病較急，發熱、胸痛伴胸壁發紫，似在膽囊切除術後出現，當時無肝脾大描述。後出現皮膚發黑，周身疼痛，發現肝脾大， CT提示腎上腺一過性增大。(2)7年來翻身困難，下蹲後髖關節活動受限，1年來2次下肢深靜脈血栓形成。(3)目前體征為皮膚黏膜色素沉著，胸骨壓痛明顯，雙肺底呼吸音減弱，肝脾大，質韌，腰椎活動受限。(4)抗凝+抗癆治療3天後肝脾回縮，出現顯著改善。診斷和鑒別診斷:(1)強直性脊柱炎(AS)；(2)Addison病；(3)MDS，但為繼發性；(4)靜脈血栓。但以上4種疾病為各自獨立疾病，還是由一個原發病引起?若用一元論考慮病因:結核病 支持點:發熱、胸水、胸膜改變，抗癆似乎有效，胸水白細胞1120/mm3，單核98%。不支持點:肝脾大，而肝脾結核不發熱者少見，但不能排除結核，已用抗癆治療。免疫係統疾病 雖免疫指標多項陰性，但有免疫病色彩，有AS，血栓形成，LA(+)。腫瘤性疾病 骨掃描有肋骨濃聚，是否有提示? POEMS綜合征 臨床表現為外周神經病變，器官腫大，內分泌病變，皮膚改變，但M蛋白缺乏。即使存在，也是繼發性的，該病為綜合征，常繼發於腫瘤。下一步的措施，是否值得行腹腔鏡下肝活檢?是否繼續抗癆?脾大、腹痛是否有脾梗塞?用激素替代及抗凝治療?以及對抗磷脂綜合征(APS)的治療。
冷曉梅醫師(免疫科):(1)AS診斷明確，下腰痛5年，晨僵，X光片雙側骶髂關節Ⅲ～Ⅳ級改變，HLA-B27(+)。(2)抗磷脂綜合征(APS)，1999年ACR診斷標準:臨床表現:血栓，病態妊娠；實驗室檢查:ACL(+)×2次(相隔6周)，LA(+)×2次(相隔6周)。1項臨床表現+1項實驗室檢查陽性即可診斷。本例病人下肢深靜脈血栓形成(DVT)2次，LA 2次陽性，考慮診斷成立。但APS是原發還是繼發?AS與APS是否相關?文獻報道自身免疫病中抗磷脂抗體(APL)的陽性率為:係統性紅斑狼瘡25%～50%，幹燥綜合征42%，類風濕性關節炎33%，隻有1篇文獻報道84例AS，有29%APL陽性，均為ACL陽性，而無LA陽性。因此本例AS明確，但為相對獨立疾病。APS可以解釋Addison病、漿膜炎、血小板下降、尿蛋白陽性。但發熱、MDS、肋骨放射性濃聚不好解釋。因此考慮APS為繼發。(3)APS與Addison病的關係，檢索到10例，9例為原發APS，1例為繼發於SLE。另外如有原因不明的腎上腺皮質功能不全需警惕APS。急性Addison病因有①應激:感染、外傷、手術。②激素替代治療不當，未及時加量等。③雙側腎上腺出血、栓塞:肝素或華法林抗凝治療的並發症等。綜上所述，本例診斷:手術誘因+APS+術前停用抗凝治療→Addison病?治療:建議抗凝用低分子量肝素→華法林長期使用，監測INR 2～3。應加用激素替代治療，是否抗結核治療請感染科決定。
圖2 腎上腺CT平掃(11月2日):見右側腎上腺增粗(見箭頭)。
圖3 腎上腺CT增強(11月4日):右側腎上腺顯示欠清，較前變細(見箭頭)。
曾正陪醫師(內分泌科):門診首診時病人血壓70/50 mmHg，皮膚色素沉著，有感染誘因、消化道症狀，血鉀正常，血鈉低，診斷Addison病，危象前期?危象治療時應使用琥珀酸氫考200～300 mg/d。臨床常見Addison為慢性起病，病因為結核或免疫病。一般有結核病史，早期腎上腺增大，晚期腎上腺鈣化，但腎上腺破壞90%以上才出現功能下降。本例不好解釋之處為腎上腺由大變小，因此可能為免疫性因素所致，而免疫性因素常導致腎上腺萎縮。另外，患者有T3、T4、FT3、FT4正常，TSH升高，可以診斷亞臨床甲狀腺功能低減。甲狀腺抗體TG-Ab、TPO-Ab陰性，基本除外慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。結合有Addison病和甲狀腺功能減低，可以診斷Schmidt綜合征(臨床表現有原發性腎上腺皮質功能減低、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，1型糖尿病，該病與免疫因素有關)。治療上針對腎上腺皮質功能減低，應在抗癆基礎上予氫化考地鬆20mg(8Am)，10mg(4Pm)。應激情況下可用氫考200～300mg/日，但應在抗結核藥保護下應用。關於Addison病的誘因，可能為手術+免疫病。最好用激素前，做ACTH興奮試驗了解腎上腺功能，為避免出現危象，可口服小劑量地塞米鬆。針對亞臨床甲減，可待補充激素後再查甲功，若TSH仍高，則加用左甲狀腺素鈉(優甲樂)。
周寶桐醫師(感染科):Addison病因70%為免疫性，20%結核性，其他10%為少見病包括出血、腫瘤、真菌感染等。因中國結核占50%左右，目前是否有合並結核感染不能除外，在長期大量使用激素時應同時保護性抗癆治療。
留永健、蔡柏薔醫師(呼吸科):從呼吸科角度看:兩次胸水，為滲出液，消失快；胸痛不是胸膜刺激性，可能為胸壁病變所致。因此胸水可能為一過性血栓形成所致，血管再通後胸水消失快。結核可能性不大，因本例以Addison起病，基本無發熱，PPD陰性，且並無導致PPD假陰性的明確原因，胸水消失快不支持結核，ESR快可以與免疫病有關，抗凝用藥不充分，有圍手術期停用抗凝藥物史，胸水與血管栓塞有關。但是病人需要用激素治療，要用抗結核藥保護，但不需要用四聯，可減掉氧氟沙星。肋骨放射性濃聚不考慮肺癌轉移，可能與基礎病有關。
周煒、張奉春醫師(免疫科):胸痛可以用AS解釋，該病為附著點炎。文獻中APS與AS統計學無相關性，因為APS與血栓事件相關，但確有2例AS可以診斷APS的報告。診斷以AS、APS為主，APS導致Addison病、MDS為繼發於免疫病。治療上，不要忘記對AS的治療。可加用MTX、酞胺呱啶酮(反應停)。激素是否能稍加大劑量以控製AS，待病情控製後再減為生理替代量?血沉快，CRP升高均可由AS導致，CRP正常後說明AS得到了控製，不能靠止痛藥維持，應堅持抗凝。治療要以根本問題為主，APS患者凡出現動靜脈血栓者，均應使用足量激素，甚至加用免疫抑製劑，替代量激素不夠。本例考慮APS引起Addison病，以治療APS為主，不用抗結核。針對AS，可用止痛藥，若針對APS用激素+CTX，亦同時有治療AS的作用。
轉歸
患者經抗凝治療後10天，皮膚色素沉著減輕，胸腰背痛完全緩解，肝脾縮小，肋下不可及。複查血TSH由10.539uIU/ml下降至5.3 uIU/ml，血ACTH由1250pg/ml下降至29.9 pg/ml，但ACTH興奮試驗顯示血皮質醇仍低。
點評
這是一例涉及多係統的複雜病例，乍看亂麻一團，但經過多科的共同討論和會診，明確了診斷，治療後病情明顯改善。診斷上患者為急性Addison病，由高凝狀態導致小血栓形成。經抗凝治療後血供恢複，症狀緩解，但腎上腺儲備功能仍未完全恢複。高凝原因為抗磷脂綜合征(APS)，而非常見的結核病，強直性脊柱炎也許與APS有關，MDS為風濕免疫病並不少見的一個並發症。 (劉曉紅)
