病曆摘要
患者男性，17歲，因“間斷發熱3年，皮疹2個月，腹痛5天”於2001年4月入院。1998年3月及1999年6月，患者兩次無誘因發熱最高達40℃。在當地醫院分別行頸部及腋下淋巴結活檢，診為“壞死性淋巴結炎”，予潑尼鬆40 mg/d， 1周後，體溫降至正常，潑尼鬆漸減量，半年後停用。2001年2月，患者再次高熱，麵部、前胸、手指散在暗紅色皮疹，壓之不退色，伴脫發。2001年3月，我院門診查抗(1:64)和抗Sm抗體陽性(28/29 KD)；補體正常，血、尿常規及肝功能正常，血肌酐(Cr) 97.2 μmol/L(參考值:<176.8 μmol/L)。診為“結締組織病，係統性紅斑狼瘡可能性大”。予潑尼鬆60 mg/d及環磷酰胺200 mg 隔日1次靜點。1周後，患者體溫正常，皮疹消退。治療過程中患者血壓升高，口服降壓藥治療後血壓控製在120～130/80～90 mmHg。入院前8天血Cr 203.3 μmol/L。5天前患者無誘因出現左上腹持續性絞窄性劇烈疼痛。入院當天複查血Cr 751.4 μmol/L，B超示雙腎大小正常，腎盂、輸尿管無擴張，以“急性腎功能衰竭”，收入我院。既往體健。
體格檢查:T 36.7℃，P 80 次/min，BP 125/80 mmHg。頭麵部、前胸、雙手散在圓形褐色皮疹，直徑0.5～2.0 cm。心、肺查體無異常。左季肋部壓痛，無肌緊張、反跳痛；雙腎區叩痛陽性，雙下肢無凹陷性水腫。
入院診斷:結締組織病，係統性紅斑狼瘡可能性大；急性腎功能衰竭。
討論(Ⅰ)
患者青年男性，存在多係統損害，多種自身抗體陽性，結締組織病診斷明確。患者臨床表現已符合美國風濕病學會係統性紅斑狼瘡(SLE)診斷標準中的3條(包括ANA陽性、抗Sm抗體陽性、血小板減少)，原發病以SLE可能性大。
患者在短期內血Cr進行性升高，而B超示雙腎大小正常，急性腎衰診斷明確。
急性腎衰的原因應考慮:(1)狼瘡性腎炎(LN):患者的原發病以SLE可能性大，急性腎衰應首先考慮LN(特別是IV型LN)所致。但患者24 h尿蛋白定量小於0.5 g、尿紅細胞形態正常，不支持LN的診斷。少數SLE患者發生急性腎衰是由狼瘡性間質性腎炎所致，此類患者可無腎小球源性血尿和大量蛋白尿，但多有SLE活動的表現。而患者急性腎衰發生時，發熱、皮疹、脫發等已得到控製，補體正常，dsDNA陰性，均不提示SLE活動。(2)急性間質性腎炎(AIN):患者發生急性腎衰之前曾使用多種藥物，發生急性腎衰時伴發熱、皮疹、腹痛，尿蛋白量不大，尿紅細胞形態正常，應考慮藥物所致AIN的可能性。但以下幾點不支持藥物性AIN的診斷:①皮疹不符合藥物所致皮疹的特點，且與急性腎衰的發生不同步；②AIN引起的腎區疼痛一般為隱痛或脹痛，而非劇烈絞窄性疼痛；③藥物所致AIN通常與過敏有關，停藥及應用糖皮質激素治療多有效，而患者經停藥及甲潑尼龍衝擊治療後急性腎衰仍無緩解。(3)急性腎小管壞死(ATN):患者在發生急性腎衰之前除發熱外並無導致有效循環血量不足的誘因，亦無有效循環血量不足的臨床表現，因腎髒缺血導致ATN的可能性不大；而藥物導致ATN的可能性雖不能完全排除，但證據亦不充分。(4)腎後性梗阻因素:患者發生急性腎衰時伴劇烈腹痛、肉眼血尿及雙腎區叩痛，尿紅細胞形態正常，應考慮存在腎後性梗阻因素，如泌尿係結石的可能性，但影像學檢查的結果不支持。
總之，患者急性腎衰的原因尚需進一步明確，以便進行針對性的治療。
診療經過(Ⅰ)
入院當日，患者尿量1750 ml，尿沉渣鏡檢:紅細胞8～10 個/高倍視野，正常形態100 %；24 h尿蛋白定量0.39 g(參考值:<0.15 g)。予甲潑尼龍1 g/d×3日靜點，繼以潑尼鬆60 mg/d口服。衝擊治療次日，患者腹痛緩解，但尿量僅300 ml，血鉀6.78 mmol/L，遂行血液透析。衝擊治療結束當日，患者無誘因再次出現腹痛，尿色呈洗肉水樣，體溫最高39.2 ℃。腹痛為上腹部兩側持續性絞窄性劇烈疼痛，無放射，不伴尿急、尿痛、嘔吐、腹瀉。查體:腹膜刺激征陰性，腸鳴音存在，雙腎區叩痛陽性。實驗室檢查:血小板(PLT)計數下降，(116×109 /L→47×109 /L)；激活的部分凝血活酶時間(APTT)58.4 s(參考值:28～42 s)；血漿魚精蛋白副凝試驗陰性(參考值:陰性)，優球蛋白溶解時間>90 s(參考值:<90 s)。腹部平片和B超未見異常；雙腎動、靜脈及腸係膜上動脈彩超未見異常。因觀察到患者腹痛在血液透析開始後1 h左右明顯減輕，而在血液透析結束後數小時又加重，故推測腹痛減輕與血液透析中應用肝素有關，遂於5月1日起予低分子肝素鈣(速避凝)0.1 mg/d皮下注射。抗凝治療2天後，患者腹痛緩解，體溫正常，血小板計數、APTT逐漸恢複正常。住院期間，相隔8周兩次查狼瘡抗凝物(LA)陽性(參考值:陰性)，抗心磷脂抗體(ACL)陰性(參考值:陰性)。5月30日，在全麻下行開放性腎活檢術，病理結果:光鏡下可見腎小動脈多數血栓形成，內膜呈蔥皮樣增厚，管腔狹窄及閉塞，多數腎小球呈缺血性皺縮，部分呈缺血性硬化；免疫熒光全部陰性(圖1，圖2)。住院期間，患者腎功能無恢複，予潑尼鬆60 mg/d (12周後逐漸減量)，2001年8月出院。
討論(Ⅱ)
患者發生急性腎衰時有如下特點:(1)腹痛:①腹痛與急性腎衰同時發生，伴肉眼血尿、雙腎區叩痛；②疼痛呈絞窄性，程度十分劇烈，而體征卻相對輕微。以上兩點提示有腎血管血栓栓塞的可能性，因雙腎血管同時發生栓塞的可能性較小，故應首先考慮腎血管血栓形成。(2)PLT下降、APTT延長:兩者同時發生應首先考慮播散性血管內凝血(DIC)，但優球蛋白溶解時間和血漿魚精蛋白副凝試驗的結果不支持DIC的診斷。我們注意到，雖然患者PLT和APTT的結果均提示低凝狀態，但臨床上卻存在著腎血管血栓形成的可能性。患者臨床表現與實驗室檢查結果不相符的特點提示我們應考慮抗磷脂綜合征(APS)。APS患者的血清中可檢測到持續性、高滴度的抗磷脂抗體(aPL)，主要包括ACL和LA。由於aPL的存在，APS患者體內呈高凝狀態，有血栓形成傾向，但其磷脂依賴性的體外凝血試驗(如APTT)卻表現為低凝狀態。APS在臨床上主要表現為反複血栓形成、習慣性流產或胎死宮內、血小板減少等。APS的診斷標準(Wilson WA， et al. Arthritis Rheum， 1999， 42: 1309-1311):1.臨床標準:(1)血栓形成:經多普勒超聲或影像學或組織病理學證實，不包括淺靜脈血栓形成；(2)妊娠失敗:包括習慣性流產、胎死宮內、嚴重胎盤功能不全、子癇或先兆子癇。2.實驗室標準:(1)ACL陽性(IgG和/或IgM型，中至高滴度，相隔6周以上2次)；(2)LA陽性(相隔6周以上2次)。滿足1項臨床標準和1項實驗室標準者即可確診APS。APS可獨立存在，稱原發性APS；也可伴隨其他疾病(主要為SLE)存在，稱繼發性APS。APS的主要治療是抗凝治療，對於繼發性APS還應治療原發病。
圖1 腎小動脈血栓形成，管腔幾乎閉塞；腎小球呈缺血性皺縮改變。(HE染色，×200)
患者相隔8周兩次查LA均陽性，支持APS的診斷。若能證明腎血管血栓的存在，APS的診斷即可明確。但雙腎動、靜脈彩超未發現腎髒大血管血栓；腎血管造影和腎活檢則分別因造影劑可能使腎髒損害加重和不能除外出血傾向而未能進行。我們注意到，患者的腹痛在血液透析開始1 h左右明顯減輕，而在血液透析結束後數小時又加重。既然考慮腹痛為腎血管血栓所致，而血液透析中使用了肝素，故推測腹痛在血液透析過程中減輕可能是肝素抗凝作用的結果。這一分析為腎血管血栓的存在提供了間接證據，也為抗凝治療提供了依據。抗凝治療後，患者腹痛緩解，PLT、APTT恢複正常，不僅驗證了我們判斷的正確性，也使行腎活檢成為可能。腎活檢的病理結果證實了腎血管血栓的存在，APS的診斷得以明確。
APS可累及多係統，腎髒是APS的主要靶器官之一。APS的腎髒病理改變主要為腎血管血栓形成，從腎血管主幹到腎小球毛細血管的各級血管均可受累，以血栓性微血管病(TMA)最為典型。光鏡下，TMA在急性期可表現為內皮細胞腫脹、變性，血管壁纖維素樣壞死，血管腔內血栓形成；在慢性期則可見血管壁增生性改變，血栓部分再通等。免疫熒光檢查應無免疫複合物沉積。APS的腎髒損害在臨床上可表現為不同程度的蛋白尿、高血壓、腎功能損害，嚴重者可致急性腎衰，當發生腎梗死時可表現為腰痛、腹痛、肉眼血尿等。APS所致腎髒TMA是本例急性腎衰的原因。
APS與SLE關係密切，導致繼發性APS的最常見的原發疾病即為SLE，而SLE中繼發APS者占20%～35%。APS的臨床表現可先於或後於或伴隨SLE的臨床表現出現。APS雖可繼發於SLE，但APS的疾病進程與SLE的活動性並不一定相關。對於腎髒而言，SLE主要通過LN導致腎髒損害，而APS則主要通過TMA導致腎髒損害；當SLE繼發APS時，可在無LN存在的情況下僅通過TMA導致腎髒損害，甚至發生急性腎衰。SLE繼發APS者較單純SLE者預後要差。
圖2 腎小動脈血栓形成，內膜呈蔥皮樣增厚，管腔嚴重狹窄。(PAS-M染色，×200)
如前所述，本例的原發病以SLE可能性大，但僅符合美國風濕病學會SLE診斷標準中的3條，且PLT減少可歸因於APS，故隻能診為不完全性紅斑狼瘡(ILE)，也有學者稱之為狼瘡樣疾病或可能的狼瘡。ILE患者的臨床表現符合至少1條但不足4條SLE診斷標準。ILE最常見的具有特征性的臨床表現包括ANA陽性(占83%)，皮膚表現(占61%)，多發性非侵蝕性關節炎(占47%)。與SLE相比，ILE較少發生係統性損害，較少出現補體下降、dsDNA陽性等。本例應診為ILE，繼發性APS。值得注意的是，ILE可演變為SLE，故應密切隨診。
本例病人的最終診斷為:不完全性紅斑狼瘡(SLE)，繼發性抗磷脂綜合征，腎髒血栓性微血管病，急性腎功能衰竭。
診療經過(Ⅱ)
出院後，患者繼續口服潑尼鬆，未使用環磷酰胺及其他免疫抑製劑，抗凝治療改用普通肝素鈉9375 IU/d，每日2次皮下注射 ，規律血液透析。患者尿量逐漸增多，10個月後未再行血液透析。1年後隨訪，潑尼鬆已減量至10 mg/d，尿量1500 ml/d，查尿常規正常，血Cr 309.4 μmol/L，ANA和dsDNA陰性，補體正常，B超示:右腎9.2 cm×5.3 cm×4.2 cm，左腎9.2 cm×5.2 cm×3.4 cm，雙腎結構欠清，皮質回聲增強變薄。
討論(Ⅲ)
由於缺乏前瞻性對照研究的結果，APS的治療仍為經驗性治療。抗凝治療被認為是APS最關鍵的治療，免疫抑製劑治療的效果尚不肯定。對於口服華法林者，應使國際標準化比值(INR)至少達到3.0。當APS繼發於某種原發疾病時，還應積極治療原發疾病。本例經免疫抑製劑和抗凝治療後腹痛緩解，血小板計數、APTT恢複正常，長期隨診腎功能有一定程度的恢複，ANA轉陰，提示治療有效。大量證據表明，APS所致血栓形成具有反複發作的特點，故本例病人應堅持抗凝治療，甚至終生抗凝。
點評
年輕男性患者突然出現急性腎功能衰竭，最後經腎穿刺活檢和LA陽性證實為抗磷脂抗體綜合征所致的腎髒血管性微血管病。在文中作者脈絡清晰地進行了急性腎功能衰竭的病因分析。通過該病例，也可提高對抗磷脂綜合征的認識。 (劉曉紅)
