病曆摘要
患者女，37歲，農民。因發熱伴咳嗽、咳痰近2個月於2001年9月30日入院。患者於2001年8月11日無明顯誘因發熱，Tmax38.5℃，伴咳嗽、咳白粘痰，無畏寒、寒戰、咳血、胸痛、憋氣等；外院X線胸片提示右下肺團塊影(圖1)，經抗炎治療10天後體溫恢複正常，但仍有咳嗽、咳痰。胸部CT檢查提示“右下肺空洞型腫塊、未見縱隔腫大淋巴結及胸水”，考慮“邊緣型肺癌伴右下肺門增大或炎性肉芽腫性病變”(圖2)。於2001年9月3日行右下肺葉切除術，術後病理診斷考慮肺韋格納肉芽腫(WG)。9月17日開始給予潑尼鬆40 mg/d治療，為進一步治療收入我院。
患者於1977年開始冬季“上感”後出現雙側鼻腔膿涕，1981年因類似症狀於外院診為“鼻息肉”；1999年始症狀加重伴耳鳴、聽力下降，行電測聽未見異常。於1999年10月和2001年1月2次行“鼻息肉切除術”，病理示:腺體擴張，分泌物淤積，血管壁有嗜中性細胞浸潤，未見血管炎性病變。
入院查體 T 36.8℃，BP 110/60 mmHg，神清，鼻基部偏寬，鼻梁無塌陷，右下肺呼吸音偏低，未聞及幹、濕羅音。入院後考慮右肺占位原因待查，WG診斷不肯定，遂停用潑尼鬆。查血WBC 9.2×109/L，Hb 148 g/L，PLT 320×109/L；尿常規、尿沉渣(-)；24小時尿蛋白定量0.09～0.25 g；ALT 68 U/L，AST 44 U/L，ALB 4.6 mg/dl，A/G 1.2，Cr 0.9 mg/dl，BUN 6 mg/dl，肌酐清除率79 ml/min；ESR 6～10 mm/1小時，CRP 0.33 mg/dl；抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)2次陰性，ANA、抗dsDNA、抗ENA、抗心磷脂抗體(ACL)均(-)；痰培養、抗酸染色、找瘤細胞(-)；胸部CT示右胸術後改變(圖4)，鼻竇像未見異常；耳鼻喉科會診:雙側鼻息肉症。我院病理科進一步會診外院病理切片(圖5)後修正診斷為:鼻息肉，肺真菌性肉芽腫(可能隱球菌感染)，六胺銀特染陽性(圖6)；又經301醫院病理科、北大醫院真菌中心會診，意見為:隱球菌肉芽腫可能性大。
專業組查房:考慮WG診斷不成立，肺部隱球菌感染明確，建議篩查全身感染證據及可能存在的免疫低下原因。遂於10月12日起予氟康唑0.1每日2次治療，患者無發熱、咳嗽、咳痰。同時行痰、尿、血真菌培養、血乳膠凝聚試驗均為(-)，CSF檢查示:壓力70 mmH2O，WBC 0/μl，Pro 49 mg/dl，Glu 73 mg/dl，墨汁染色、乳膠凝聚試驗、真菌培養均(-)。另外，查HIV-Ab、血糖譜、細胞免疫功能未見異常。患者於2001年11月7日出院，繼續口服氟康唑3個月門診隨訪。
圖1 2001年8月術前X線胸片:右下肺空洞型結節 圖2 2001年8月術前胸部CT:右下肺空洞型結節
圖3 2001年10月X線胸片:術後改變 圖4 胸部CT術後改變
圖5 肺內肉芽腫性病變中，有成簇的多 圖6 肉芽腫多核巨細胞胞漿內小體組織化學六胺銀
核巨細胞腫物，其胞漿內可見數個圓形或卵 染色呈陽性反應，證實為隱球菌孢子。 HE×400
圓形小體。HE×400
最後診斷 肺部隱球菌感染。
病例討論
本例患者為中年女性，反複鼻竇炎20餘年，近期無急性症狀；呼吸道症狀輕、起病時間短，影像學示肺內孤立結節影，手術病理不支持腫瘤，而懷疑血管炎，外院已加用激素治療。患者的韋格納肉芽腫(WG)的診斷在轉來我院時似乎已經“明確”，因病理切片已“證實”。對於風濕免疫科醫師而言，確也認為其符合1990年美國風濕病學學會(ACR)關於WG的分類標準4條中的3條:(1)鼻腔炎症:膿性鼻分泌物；(2)異常的胸部X線片:有空洞型結節；(3)組織活檢肉芽腫炎性改變。尤其是外院肺部結節的病理結果，確增強了我們對其WG診斷的“信心”。但是，仔細分析本例病人的某些臨床特點，我們尚對其診斷心存疑慮。
其一，鼻部表現。多數WG最早的主訴通常是上呼吸道不適，據統計73%患者在起病時即有上呼吸道病變，其中最多見的為鼻竇炎、可達52%～67%，慢性鼻炎亦不少見；且隨病情進展，病變反複發作，最終可導致鞍鼻(9%～29%)。仔細追問病史，本例雖有膿涕症狀，但病程長達24年、未予特異性治療，入院時一般情況佳、鼻梁無塌陷，與文獻報道的鼻部病變進展，及WG早期治療生存期僅5～8年的報告大相徑庭，如此很難將膿涕作為WG的診斷依據之一。再複習病史，患者鼻部症狀近2年加重，並伴有“耳鳴、聽力下降”，於是我們又提出了第2種可能性:其病程僅為2年?但是，外院電測聽結果正常，不符合WG造成神經性耳聾的可能；2次手術病理均提示“鼻息肉”，未見支持WG的“血管炎性改變”；特別是僅經2次手術治療，患者自訴鼻部、耳部症狀完全緩解，且至入院時距第2次鼻部手術已近9個月，並無複發表現，更難以WG來解釋。
其二，肺部占位。隨WG病情進展，肺部受累也十分常見，約占 87%，故亦被作為WG的典型“三聯征”之一。臨床可表現為咳嗽、咯血、呼吸困難、胸痛，肺浸潤是最常見的肺部影像學特點，亦可有多發或單發的大小不等的結節和空洞形成。本例在鼻部表現與WG的相關性不能肯定的情況下，加之呼吸係統症狀、影像學的非特異性，使得病理對診斷具有決定性意義。據文獻報告，90%以上的WG經開胸肺活檢可確診。但本例外院肺部結節病理僅報告“肉芽腫”，而無“壞死性血管炎”的描述。對於肉芽腫性病變，在未除外感染(尤其是分支杆菌、真菌)的情況下，又如何能確認WG?
其三，WG的活動度指標。目前國際上通過對WG特異性活動度指標的評判，以便於觀察疾病的活動性及治療的效果。臨床上也常參照這些指標對WG的診斷提供全麵的評價及可能的線索。WG伯明罕血管炎活動度評分(BVAS/WG)中有15個主要項目(包括皮膚壞疽、感覺神經性耳聾、肺泡出血、紅細胞管型、多發性運動性單神經炎等)，指在短期內會對病人生命或重要髒器功能造成威脅的疾病表現，本例皆為陰性；而次要項目中僅符合3項(發熱>38℃、膿涕、空洞型結節)。由此，不但對其WG診斷的可信度下降，而且即使診斷考慮到“WG”，其BAVS/WG評分僅3分，病情尚屬平穩。
由於種種疑慮，遵循循證醫學的原則――尋找最佳的證據，我們在以“右肺占位”為起點，先停用了潑尼鬆，而圍繞WG的診斷及鑒別診斷進一步積極檢查。(1)上呼吸道:鼻竇像未見破壞；耳鼻喉科會診:鼻黏膜正常，支持外院雙側鼻息肉症術後改善的診斷，而非WG改變。(2)肺部:影像學無再發結節征象，多次痰標本檢查亦無感染、腫瘤之證據。(3)腎髒:無鏡下血尿、蛋白尿及腎功能受損的線索。(4)2次ANCA均陰性。此時，診斷WG的“證據”一點點在減少，尤其是對90%病例特異存在的c-ANCA，在本例完全陰性。但是局限型WG中，60%病例c-ANCA陰性。那麼，本例有無可能是局限於肺部的WG呢?
焦點自然而然集中在病理上。在我們積極尋找其他證據的同時，經我院病理科及多家醫院會診該患者的肺部結節切片，終於真相大白，確定最後診斷為肺部隱球菌感染!複習肺新型隱球菌感染相關文獻，呼吸道為肺內隱球菌感染的主要入徑，肺內隱球菌新生物常臨床隱襲(<10%診斷時有臨床表現)。孤立性肺隱球菌病(IPC)難以識別，常發生在免疫正常的宿主；診斷方麵，CT引導下細針穿刺，病理可見肉芽腫性炎症、巨噬細胞中有酵母菌，且往往穿刺標本行真菌培養獲得陽性結果；治療方麵，國外報道危重病人未治療的IPC的自然病程是肺外播散，正常人沒有播散征象，而呈自然緩解病程；抗真菌治療上，Nunez等觀察予氟康唑600 mg/d共4周，或400 mg/日10～12周，兩年無複發。我們進一步篩除了患者存在的免疫功能低下狀態(HIV-Ab、免疫病指標、血糖譜、細胞免疫功能未見異常)，及隱球菌播散的可能(血乳膠凝聚試驗、CSF墨汁染色及乳膠凝聚試驗均陰性)，認定本例為免疫功能正常的IPC，而感染原因考慮可能與患者2次鼻部手術、局部抵抗力下降有關。至此，我們決定予患者口服氟康唑治療，建議其門診隨診，警惕有無呼吸道症狀加重、X線胸像變化，及腦膜刺激症狀的出現，以便調整治療。
點評
本例患者的診治過程，確實值得我們從中吸取一些經驗，最為重要的就是診斷思路要開闊。在診斷時，需要全麵、仔細分析病程、病情轉歸，切不可死套診斷標準，甚至時時都應持有懷疑的態度，高度重視鑒別診斷，否則會導致背道而馳的治療。 (曾學軍)
