病曆摘要
患者女性，56歲， 因“乏力、發熱6周，皮疹4周”於2002年4月1日入院。
患者2002年2月下旬無誘因感乏力、低熱，自服“感冒藥”及APC體溫能降至正常。3月3日突發大腿內側及臀部多發散在針尖大小的紫紅色皮疹，皮疹高於皮麵，伴瘙癢。2天後再次發熱，體溫38.5℃，伴多發外周關節疼痛，無關節紅腫、肌痛。外院檢查:血白細胞(WBC)18×109/L，中性(GR%)91.4%， 血沉(ESR)48 mm/1小時末，C反應蛋白(CRP)48 mg/dl(正常值0～0.25 mg/dl)。考慮皮疹為藥物所致，遂停用APC，予氧呱嗪青黴素、洛美沙星及阿奇黴素，同時予地塞米鬆5 mg /d靜點。患者關節痛明顯減輕，但發熱仍持續37.5～39.0℃，早晨及午後加重。用激素後第3天出現頸部及前胸連片充血性斑疹，遂停藥。3月14日予潑尼鬆60 mg /d，因減量中體溫上升，3月24日予氫化考的鬆200 mg/d兩天，體溫達39.4℃，並再次出現皮疹，性狀同前(見圖1)，為進一步診治收入院。發病以來明顯乏力、食欲下降。無口腔潰瘍、光過敏、脫發、口眼幹及雷諾現象。大便正常，尿呈紅茶色。近40天體重下降6 kg。
既往史:無明確藥物過敏史。
入院查體:T 37.2℃，P 84/min， R 18/min， BP 125/80 mm Hg。全身淺表淋巴結未及腫大。皮膚、鞏膜輕度黃染，咽後壁充血明顯，雙側扁桃體I°大。心肺(-)。腹平軟，肝脾肋下未及，右臍旁壓痛明顯，無反跳痛，移動性濁音(-)，肝腎區無叩痛。各關節無紅腫壓痛。
實驗室檢查:血WBC 4.76×109/L，血色素(Hb)109 g/L ，血小板(Plt)134×109/L；尿沉渣中WBC 20～25/HP(0～3/HP)，細菌大量，尿培養2次大腸杆菌>105 /ml，24小時尿蛋白定量0.27 g ～0.96 g(正常值< 0.15 g)；肝功:穀丙轉氨酶(ALT) 1065 U/L，穀草轉氨酶(AST) 1086 U/L，γ-穀氨酰氨轉肽酶(GGT) 405 U/L(正常值10～50U/L)，白蛋白(ALB)2.4 g/dl(3.5～5.1g/dl)，直接膽紅素(DBIL) 5.42 mg/dl， 總膽紅素(TBIL) 6.67 mg/dl(0.3～1.3 mg/dl)，肝功能變化見圖1。腎功正常。ESR 40 mm/1小時末， CRP 6.28 mg/dl；乙肝表麵抗體(+)、甲、丙、戊肝抗體陰性，HIV抗體(-)，巨細胞病毒(CMV) pp65(-)，弓形蟲、單純皰疹病毒、風疹病毒、EB病毒及巨細胞病毒的抗體均(-)；結核菌素試驗(-)，抗結核抗體(-)；肥達-外斐反應(-)；血培養(-)；抗鏈O 25 u/ml ，狼瘡抗凝物(-)，抗人球蛋白、酸溶血和蔗糖水溶血試驗均陰性。蛋白電泳:γ球蛋白37.4%～22 %(10.6%～23.5%)，免疫球蛋白(Ig)G 18.3 g/L(7～17 g/L)，IgA 3.37 g/L(0.7～3.8 g/L)，IgM 3.31 g/L(0.6～2.5 g/L)；補體正常。抗核抗體(ANA)、dsDNA、抗可溶性核抗體(ENA)、類風濕因子(RF)、自身抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)均陰性；肺癌篩選:組織型纖溶酶原激活物(TPA) 20.4 ng/ml (正常值< 1.0 ng/ml)；細胞角質蛋白211: 26.56 ng/ml (正常值< 3.5)； CA係列: 癌胚抗原(CEA) 4.3 ng/ml(正常值< 5 ng/ml)， 糖抗原CA50> 140 u/ml(正常值< 20 u/ml)， CA199> 240 u/ml(正常值< 37 u/ml)， CA242 8u/ml(正常值< 17 u/ml)；甲胎蛋白(AFP) 8.41～371.3 ng/ml(正常值< 25 ng/ml)；骨髓穿刺和骨髓活檢正常。胸腹CT結果見討論。骨γ像:雙肘關節及右腕關節放射性攝取增高，考慮炎性變。
診治經過
入院後患者體溫正常，予穀胱甘肽(泰特)、茵梔黃等保肝治療中肝損害加重，4月5日加用琥珀酸氫考150 mg/d，4月7日患者再次出現皮疹， 4月8日改用甲基潑尼鬆龍及克敏嗪，當日皮疹增多並發熱，停用上述兩藥，繼續抗過敏治療。皮疹漸消退，但黃疸漸加重，TBil最高達20.5 mg/dl。4月11日血三係明顯減低，肝功明顯惡化，凝血功能(PT+A)延長。骨穿見異常細胞10.5%，疑似淋巴瘤細胞，考慮不除外血液係統惡性腫瘤。 為緩解肝損害，予地塞米鬆10 mg/d，並用長春新堿2 mg，同時輸注新鮮凍血漿。患者肝功逐漸改善，黃疸減退(4月18日TBil下降至10.9 mg/dl)，凝血功能恢複。患者Plt進一步下降至9×109/L，WBC 1.1×109/L，加用靜脈丙種球蛋白(IVIg)20 g 3天，血小板漸恢複。4月22日患者黃疸加重(見圖1)。
目前診斷:發熱、黃疸原因待查 ，惡性腫瘤? 藥物性肝損害?
病例討論
鄭文潔醫師(免疫科):患者中年女性，病程2個月。發熱、皮疹、一過性關節痛、肝損害、全血細胞減少，存在多係統損害，故診斷上考慮感染、免疫、腫瘤幾方麵:
一、結締組織病:1、彌漫性結締組織病:其中係統性紅斑狼瘡和幹燥綜合征常引起肝髒損害，但是患者的自身抗體均陰性，不支持。2、自身免疫性肝病: 多為慢性遷延性病程，而本患者臨床表現為急性進行性肝損害，多種自身抗體陰性，亦無特異性影像學改變，故不支持。3、成人Still病:病程短，年齡偏大，皮疹不典型，無血WBC增高，最重要的是Still病的診斷需除外惡性腫瘤等疾病。
二、感染:1、病毒感染:肝炎病毒或嗜肝病毒(EB、CMV)可引起黃疸，但病毒感染多為自限性，該患者在出現發熱6周後，體溫降至正常時，出現肝損害，無法用病毒感染解釋。2、肝結核:結核中毒症狀不明顯，未發現其他器官結核灶，PPD和血清抗結核抗體均陰性，故結核的診斷證據不足。
三、藥物性肝損害:患者在外院用過多種抗生素、解熱鎮痛藥及中藥，病程中反複出現皮疹，出現皮疹後，肝損害加重，故考慮藥物性肝損害。但是用地塞米鬆後肝酶和膽紅素下降明顯，之後再次迅速上升，似乎不能用藥物性肝損害解釋。而且患者既往無高敏狀態，皮疹是否為原發病引起?
四、惡性腫瘤:患者病情進展較快，多項腫瘤標記物明顯升高。肝膽係統惡性腫瘤和血液係統腫瘤尚需除外。
李小光醫師(放射科):氣管前方有一直徑1cm淋巴結，正常人或炎症亦可有此表現。右肺尖斑點索條影為陳舊性結核。肝脾腫大，肝內膽管無擴張，未見腫大淋巴結。核磁共振胰膽管成像(MRCP)示膽總管、胰管、膽囊未見異常，肝內膽管顯示不清，但各主要分支存在，走行略僵直，需除外原發性硬化性膽管炎(PSC)。
劉正印醫師(感染科):1、患者除發熱外，皮疹貫穿於整個病程，而且皮疹的發生總是伴隨用藥，肝功能的損害逐漸加重，診斷上首先考慮藥物所致。這種藥物所致的肝損害尤其淤膽的改善是非常緩慢的，甚至在治療的過程當中可以有所反複。藥物在血液係統的表現可為血小板減少、粒細胞減少、再障，該患者骨髓像的改變可能是藥物引起的骨髓反應。2、淋巴瘤，患者入院後病情加重的情況下(肝功能損害嚴重、血象的改變等)體溫多在正常範圍內，不利於對腫瘤的診斷。3、結核診斷依據不足，但需除外無反應性結核病。(無反應性結核病是一種嚴重的網狀內皮係統結核病，亦稱結核性敗血症。肝、脾、淋巴結或骨髓以及肺、腎等呈幹酪性壞死，其中有大量成簇結核菌，而缺乏類上皮細胞和巨細胞反應，滲出性反應也極輕微。見於極度免疫抑製的患者。)綜合考慮藥物反應可能性大，不能除外存在其他基礎病。
焦力醫師(血液科):病程中出現白細胞、血小板減少，骨髓中疑似淋巴瘤細胞10%，應考慮淋巴瘤診斷。但是患者淺表淋巴結不大，縱隔內有一個淋巴結稍大，而原發於肝髒的淋巴瘤隻占1%，骨髓相表現不典型，T、B細胞基因重排均陰性，並且如果骨髓中出現淋巴瘤細胞則提示淋巴瘤已達IV期，對目前治療反應不應如此之好，這些均不支持淋巴瘤的診斷。血管免疫母細胞淋巴結病雖可表現為反複皮疹、發熱，但常伴有全身淋巴結腫大及自身免疫性溶血性貧血、多克隆Ig增高，淋巴結活檢有特征性改變，此例不像。考慮藥物反應可能性大。
徐彤醫師(消化科):該患者黃疸以淤膽為主伴有肝細胞損傷。患者在院外使用多種藥物並未出現黃疸，而入院後黃疸明顯加重，治療中始終使用激素對黃疸控製無效，其病因可能為:
一、肝細胞壞死+毛細膽管炎/淤膽性肝損害:1、鑒於目前各肝炎病毒及嗜肝病毒指標均陰性，病毒性肝炎可能性不大。2、藥物性肝損害:患者在院外使用多種藥物並未出現黃疸，而入院後黃疸明顯加重，治療中激素對黃疸控製始終無效，至少藥物反應不能解釋疾病全貌。
二、彌漫性膽管病變合並肝細胞損傷:1、硬化性膽管炎:易合並感染引起黃疸和發熱，無典型的自身抗體，膽管造影可發現肝內外膽管呈念珠樣、樹枝樣改變，若病變隻累及小膽管則需肝活檢才能明確診斷。2、彌漫性膽管癌:罕見，漏、誤診率均高。本例各腫瘤指標增高，應高度警惕該病。3、膽汁性肝硬化:患者自身抗體均陰性，不支持該診斷。4、肝門區肝管病變:患者影像學檢查不支持肝外膽管病變，但肝管癌尤其是膽囊癌可在原發灶尚不明顯時即發生肝內廣泛轉移，膽管浸潤，影像學上甚至看不到局限性病灶。患者CA199、CA50升高而CA242不高，亦提示肝膽係腫瘤，故應格外提高警惕。
三、係統性疾病的肝表現:需除外重度感染(尤其是結核)、淋巴瘤和惡網。
張力醫師(腫瘤科):大多數腫瘤標誌物均屬相關性標記物而非特異性標誌物，一些良性疾病如炎症亦可引起腫瘤標誌物升高，故單憑腫瘤標記物升高不能診斷腫瘤，尤其是患者有明確其他係統嚴重疾病時。
劉曉紅醫師(消化科):肝穿刺對該患者是最簡單、明確、經濟的診斷方法。患者無膽管擴張、肝淤血等禁忌證，應盡快行該檢查。
方秀才醫師(消化科):患者在病初即有膽管酶升高，藥物與肝損關係不確定，所用藥物均無明確致肝損傷作用，激素治療無效，不支持藥物性肝損害診斷。患者目前各症狀均可用肝髒小膽管周圍病變解釋。病變性質考慮腫瘤浸潤可能性大，炎症及澱粉樣變從目前查體、化驗檢查和治療反應上看均不支持，明確診斷需行肝穿刺。
趙永強醫師(血液科):患者體溫下降而黃疸持續，並逐漸加重，外周血及骨髓呈反應性，應重點除外有無病毒感染。也許該病毒目前尚檢測不到，既往曾見過類似症狀病人經檢查為病毒感染。另外該患者骨髓細胞學表現比一般反應性骨髓相偏惡性，即使病程中有一過性好轉，亦不能除外淋巴瘤的可能性。
李太生醫師(感染科):患者目前一般情況好，發熱停止，血項基本恢複正常，無法用腫瘤解釋。白細胞波動大，如能除外化驗誤差，則可用病毒感染解釋，某些病毒目前尚不能檢測。
朱鐵山醫師(皮膚科):藥物疹以多形性紅斑及風團常見，停用過敏藥物後很少複發，且激素過敏而引起藥物疹罕見，結合病史中描述，該患者的皮疹不是藥物疹。
唐福林醫師(免疫科):該患者皮疹、黃疸不是超敏反應:1、超敏反應為一種全身性反應，而不隻局限於皮膚、肝髒、骨髓。2、如為超敏反應，同一過敏源反複刺激會產生很重的回憶反應，可致剝脫性皮炎，本例不似。3、患者肝損加重後再次使用激素並無超敏反應發生。自身免疫病可基本除外。
沈悌醫師(血液科):患者曾行骨髓細胞T、B基因重排檢查為陰性，即無單克隆增生。但該檢查骨髓的陽性率隻有60%，故陽性支持淋巴瘤診斷，陰性不能排除診斷。
進一步診斷建議:1、複查腫瘤標誌物，如滴度過高應稀釋定量以便動態觀察。2、肝穿刺。
郭麗娜醫師(病理科):4月25日肝穿病理所見部分肝細胞胞漿疏鬆，肝索擁擠，可見點狀及灶性壞死，小膽管及部分肝細胞膽汁淤積，彙管區有少量淋巴樣細胞浸潤(見圖2)。
圖1 藥物與臨床表現的關係(徐彤醫師製作)
圖2 肝穿刺病理(HE × 150)
點評
患者病程6周，肝損害開始為肝細胞或毛細膽管炎性改變，後為淤膽性改變，伴發熱、皮疹，一度WBC和Plt嚴重下降，目前趨於好轉。鑒別診斷內容較多，各專科發言精彩。至5月11日，患者總膽紅素降至5 mg/dl，血象恢複正常，病人的一般情況好轉，腫瘤標誌物亦降至正常。從目前情況看結合病理結果，病毒性肝炎的可能性大。
(劉曉紅)
