病曆摘要
患者男性，26歲，教師，因“右腋窩紅腫、疼痛6個月，伴發熱2個月”入院。
患者半年前無誘因出現右腋窩疼痛，1周後右腋下觸及兩個2.0 cm×1.0 cm腫物，質硬，固定，有融合，伴紅腫、疼痛。皮膚紅腫逐漸擴大成片，擴展到右上身。先後用過青黴素等多種抗生素，病變處反複蛻皮，但很快再次發紅。3個月前出現咳嗽、盜汗，無咳痰。2個月來發熱， 37.2℃～37.8℃，午後為著。頸部、腹股溝淋巴結腫大。外院行右頸部淋巴結活檢為“反應性增生”。1個月前在我院門診查胸部CT“雙頸部多個腫大淋巴結，雙肺無異常”；右腋周皮膚活檢病理“表皮角化過度，真皮血管擴張，血管周圍少量淋巴細胞、組織細胞浸潤”。 因體溫升高達39℃，右腋下包塊收入我院。發病以來體重減輕5公斤。
入院查體:T 38.7℃，右上身皮膚紅，皮溫高於對側，右腋下包塊，呈結節狀，局部壓痛明顯，腋周皮膚發硬，上覆棕褐色鱗痂(圖1)。左頸部、左腋下、雙腹股溝可觸及多個活動淋巴結，直徑0.6～1.0 cm。腹軟，肝脾肋下未及。右上肢活動受限。
診療經過
入院後查血白細胞15.93×109～24.44×109/L，血紅蛋白111～132g/L，血小板459×109～581×109/L，血塗片示中性分葉86%～90%，淋巴細胞9%～10%。尿、便常規+潛血、血清乳酸脫氫酶(LDH)正常，血沉64 mm/第小時末，C反應蛋白 6.39～13.9 mg/dl。蛋白電泳:γ 35.1%，免疫電泳未見異常。抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA、抗可提取核抗原抗體(ENA)、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)均為陰性。癌胚抗原、肺癌篩選、甲胎蛋白、前列腺特異性抗原正常，痰找瘤細胞3次陰性，抗人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體、梅毒血清試驗、結核菌素皮試、抗結核抗體均為陰性。血培養、痰及右腋窩分泌物細菌培養、找抗酸菌陰性，支氣管鏡檢查大致正常，毛刷找細菌、瘤細胞陰性。入院時胸X線未見異常。腹部CT示“肝脾大，腹主動脈旁軟組織影，考慮為腫大淋巴結”。骨掃描示“全身大、小關節放射性攝取對稱性增高，考慮炎症所致”。骨髓塗片、活檢大致正常。左腋下淋巴結活檢2次，病理為反應性增生。
右肩皮膚活檢2次，病理分別為:①鱗狀上皮慢性炎症，纖維組織增生，其中可見灶性淋巴細胞、漿細胞浸潤。②表皮角化過度伴角化不全，棘層明顯增厚，有較多嗜中性白細胞移入表皮，真皮血管擴張、充血，血管周圍有大量嗜中性白細胞和漿細胞浸潤。
先後予萬古黴素、甲硝唑、環丙沙星、左氧氟沙星、頭孢噻肟鈉、複方新諾明等治療，患者仍發熱，體溫最高39.5℃，右腋下包塊增大，表麵潰爛，有淡黃色清亮滲液。
入院1個月後出現胸悶、氣短，胸部X線示“左側胸腔積液”，胸腔穿刺抽出血性胸水，常規檢查細胞總數113700/ul，白細胞1420/ul，單核90%，多核10%，黎氏反應(+)，總蛋白48 g/L，LHD 362 u/l，細菌、真菌培養、找抗酸菌、找瘤細胞均為陰性。
圖1 治療前
圖2 治療後
診斷 間變大細胞非霍奇淋巴瘤
病例討論
段明輝醫師(血液科): 一、從發熱、皮疹角度首先考慮感染，但常見的感染不能解釋患者病情全貌，也許是繼發感染:1、普通細菌感染多會伴液化表現，與本例不符。2、結核感染目前證據不足，也不能解釋這種皮疹。3、患者無免疫力低下的基礎，多次分泌物塗片及培養陰性也不支持真菌感染。4、其他少見感染，奴卡菌是一種化膿性感染，一般先有肺部病灶再蔓延到局部，患者肺部無病變、皮膚病變非化膿性且奴卡菌培養陰性、磺胺類治療無效，不支持。放線菌感染易形成竇道及釋放硫磺顆粒；萊姆病皮膚病變為遊走性紅斑，常有心髒、神經、關節表現，這兩種病青黴素治療均有效，與患者表現不符。土拉菌病也無證據。二、患者為青年男性，臨床無多係統受損表現，皮膚活檢無特異性，不支持自身免疫病。三、最後應考慮腫瘤:1、已行多次皮膚活檢均無原發性皮膚腫瘤。2、其他腫瘤引起的繼發皮膚改變，腫瘤所致皮疹表現分為特異性和非特異性兩種，特異性的能找到瘤細胞，非特異性的找不到，係其他因素所致。本患者皮膚病變固定且硬，難以用非特異性皮疹解釋，可能是一種特異性皮疹，但皮膚活檢未能證實，原發灶不清楚。特異性皮疹在肺癌、乳腺癌中較易見，淋巴瘤也常見，白血病、肉瘤中可有，表現為硬癌(盔甲樣)、結節丘疹樣或類丹毒樣，但累及胸壁的以乳腺癌和肺癌多見，診斷靠皮膚活檢找到瘤細胞。推測本患者皮膚活檢陰性的原因，可能皮膚未受累，隻是局部淋巴結受累導致的淋巴回流障礙，或者取材部位不夠深。目前存在問題:1、是否需要肝穿刺?2、局部再行深活檢?雖有出血、傷口愈合困難等危險，但如有必要，可請外科再做。3、血性胸水如何解釋，是否有必要做胸膜活檢?4、治療上是否需調整抗生素?有無試用激素或試驗性化療的可能性?
王宏偉醫師(皮膚科): 患者皮膚病變特點主要是右腋下結節狀腫塊，周圍有暗紅色浸潤性紅斑，表麵發硬，同時有頸部、左腋下和腹股溝淋巴結腫大。結合患者長期發熱、血性胸水、皮膚紅腫及浸潤性紅斑，從皮科方麵主要考慮兩方麵疾病:腫瘤和感染。一、大片紅斑、紅腫熱痛，首先考慮丹毒。但丹毒好發於小腿、麵部，病變為高出皮膚的鮮紅色水腫性紅斑，邊界清楚，顯然不是丹毒。二、皮膚原發腫瘤的可能性不大，基底細胞癌、鱗狀細胞癌等病變多為單個。皮膚大片紅腫及浸潤性紅斑，首先考慮皮膚轉移癌。原發灶首先考慮靠近腋窩和胸腔的部位，包括來源於腋窩淋巴結、胸壁、肺和乳腺的腫瘤，這樣可解釋胸水和皮膚的表現。此外不排除其他部位腫瘤轉移到腋窩淋巴結的可能。
王京嵐醫師(呼吸科):肺癌引起這種皮膚改變未曾見過，且CT片中未見到肺內病灶和縱隔淋巴結腫大。由於壁層胸膜部分淋巴回流經過腋下和鎖骨上，故血性胸水和皮膚病變、淋巴結腫大有關，提示有胸膜受累。胸膜活檢值得做，但不一定能找到病灶。如想提高陽性率，可先將胸水引流幹淨後做CT明確胸膜上有無病變，在CT引導下活檢或胸腔鏡下活檢。
馬曉軍醫師(感染科): 患者病初表現為右腋下包塊，而無體溫變化，4個月後才出現發熱，故用感染來解釋整個病程很勉強。但近3月的發熱包括皮膚表現可能存在繼發感染，但患者皮膚改變不具備奴卡菌感染特點，亦與萊姆病不符。其他可形成肉芽腫改變的還有真菌，但真菌診斷是個難題，須病理科做組織培養，目前沒有證據。結合患者皮膚類丹毒樣表現，病程中使用青黴素有好轉，入院後用替卡西林+萬古黴素+甲硝唑期間體溫曾有下降，我們認為有必要調整抗生素，建議聯合應用羥氨苄青黴素、丁胺卡那和甲硝唑。
張文醫師(免疫科):不考慮結締組織病。血管炎中有些疾病可有皮膚改變，如結節性多動脈炎、ANCA相關性血管炎等，但皮膚改變有其特點:常見痛性皮下結節或結節紅斑、網狀青斑、皮膚潰瘍、紫癜樣皮疹、脂膜炎等，病理表現為血管壁纖維素樣壞死，可有中性粒細胞和淋巴細胞浸潤。而本患者皮膚以浸潤、增生樣改變最為突出，病理無血管壁的炎症，隻是血管周圍炎，沒有特異性，故原發性血管炎不考慮。患者皮膚改變還是像惡性腫瘤，是否蕈樣肉芽腫我們經驗不多，另外病變對側有血性胸腔積液，皮膚改變不除外轉移癌，也不完全排除一些特殊感染。目前皮膚活檢及分泌物培養無明確感染及腫瘤證據，而患者皮膚水腫和血管周圍炎性細胞浸潤嚴重，激素有利於減輕炎性反應和水腫。
陳書長醫師(腫瘤科): 診斷傾向於惡性病:1、皮膚轉移癌:目前皮膚活檢無病理證據。2、副癌綜合征引起的皮膚改變，但目前找不到原發灶部位；3、患者發熱、肝脾大、淺表淋巴結腫大，應考慮到血液係統惡性腫瘤，特別是淋巴瘤的可能。從理論上講，所有淋巴瘤都可浸潤皮膚，引起不同改變，但出現紅色斑疹、皮膚發硬的，還是以蕈樣肉芽腫、皮下脂膜炎樣的T細胞淋巴瘤、皮膚CD30的間變性大細胞淋巴瘤最為常見。蕈樣肉芽腫是T細胞的皮膚腫瘤，患者皮膚活檢陰性，不支持。皮下脂膜炎樣的T細胞淋巴瘤病變主要在皮下脂肪層，患者鏡下表現與之不符。CD30的間變性大細胞型淋巴瘤常有皮膚侵犯，病變呈楔形從皮下向表皮突起，而不通過皮下，CD4和CD7。患者皮下有病灶，且未發現特殊的CD30細胞，可否請病理科再做皮膚標本的CD30、CD4和CD7染色。
沈悌醫師(血液科): 患者診斷有一定困難。應考慮腫瘤和感染。一、腫瘤方麵，肺癌和乳腺癌發熱較少，有發熱的腫瘤以血液係統腫瘤為多見，腎癌、肝癌也有發熱，對本患者應考慮淋巴係統腫瘤或某些類似淋巴係統的增殖性疾病如肉芽腫等。但有不支持腫瘤的特點，病變局部有紅腫熱痛的炎症表現，而淋巴瘤多為無痛性腫瘤，廣泛多部位的皮膚病變多見，而局部大包塊少見。二、感染方麵，局部有紅腫熱痛，血白細胞計數大於10×109/L，使用抗生素後體溫一度下降支持，但多次培養無病原學證據，且病初無發熱，難以用某種感染解釋整個病程。可能在腫瘤基礎上繼發感染。現有一些區分炎症和腫瘤的方法，如正電子發射斷層攝影術(PET)，但費用高，可靠性有限；血清前降鈣素水平，據國外文獻報道有助於區分腫瘤性發熱和炎症性發熱，但此方法目前尚未投入臨床。淋巴瘤診斷主要靠病理，結合免疫組化、分子生物學檢查，活檢取材部位很重要，因不同部位可以是腫瘤，也可以是對腫瘤的反應性增生。關於診斷性抗腫瘤治療，如果確實取不到病理證據，根據患者局部腫塊具有腫瘤的特點，向周圍浸潤、全身播散的表現，在排除感染或積極抗感染治療的基礎上，可考慮化療，否則病變進展，患者將失去治療機會。
各科醫師一致意見:為明確原發病診斷，應在腫塊局部做深穿刺活檢，雖有可能出現傷口愈合困難及繼發感染，但比起肝穿刺或剖腹探查取深部淋巴結而言損傷小。送病理同時做一些特殊病原的組織培養。
圖3 右腋下腫物穿刺病理(HE×150)間變大細胞非霍奇淋巴瘤
隨訪
右腋下包塊穿刺活檢，取6條組織。其中5條送病理，結果為“間變性大細胞非霍奇金淋巴瘤，免疫組化:LCA(+)，Ki-1(+)，EMA(+)，UCHL-1(+)，CD3(±)，CD79α(-)，HMB45(-)，Desmin(-)(圖3)。”另1條組織需氧和厭氧細菌培養、真菌培養、找抗酸杆菌均為陰性。兩程BACOP(博來黴素、環磷酰胺、表柔比星、長春新堿、潑尼鬆)方案化療後，患者體溫降至正常，右腋下包塊縮小>50%，皮膚紅腫較前消退(圖2)。全身淺表淋巴結縮小，目前繼續化療中。
點評
回顧本例診斷和治療的過程，最重要的一點是在醫患關係緊張、醫療行為注重證據的今天，對於腫瘤性疾病的診斷，組織學檢查具有不可替代的地位。本例早期抗生素治療不能使右腋窩包塊消退，即應考慮活檢明確診斷。此外，如何正確獲取活體組織，本例也給我們提供了很好的學習機會。首先，局部皮疹目前看來是非特異性皮損，與局部淋巴回流不暢有一定關係，因此局部表淺皮膚活檢陰性。其次，盡管非霍奇金淋巴瘤可以多中心發生，跳躍性生長，但不等於患者全身腫大淋巴結均受累，其中部分淋巴結可以是反應性增生。堅持不同部位、多次活檢後方能證實淋巴瘤診斷的情況在臨床上並不少見。本例因為顧及原發病灶活檢可能導致傷口不愈、感染等後果，在原發灶之外的活檢屢次得到陰性結果，最終通過原發病灶活檢才得於明確診斷。關於是否繼發特殊感染，通過局部活組織培養未能找到證據，在化療中沒有同時進行抗感染治療，病變部位沒有進一步蔓延和惡化，所以繼發感染的可能性不大。(段明輝)
