一名最近診斷出格雷夫斯病（毒性彌漫性甲狀腺腫）的40歲婦女來門診接受隨訪。她一直服用甲巰咪唑（劑量為10 mg/d），現在她甲狀腺功能正常，但近3個月來，她出現了令人煩惱的眼部症狀，包括發紅、流淚、異物感、畏光，有多方位複視以及眼球活動時的眼痛。她吸煙，每天10支。檢查結果顯示患者有突眼、眶周組織腫脹和眼球活動受限。應如何處理格雷夫斯眼病？

臨床問題

　　格雷夫斯病的特點是經常有自身免疫性眼病（所謂的格雷夫斯眶病或眼病）的眼部表現¹。最近有人在本雜誌上對格雷夫斯甲狀腺功能亢進症的臨床特點和處理進行了綜述¹，本文重點討論格雷夫斯眼病。

　　轉診中心的係列病例研究表明，大約50%的格雷夫斯病患者發生臨床上可識別的格雷夫斯眼病，20%～30%患者的眼病有臨床相關性，3%～5%患者的眼病危及視力[原因有甲狀腺功能障礙型視神經病和(或)角膜穿孔]⁹。即使患者沒有臨床表現，影像學檢查顯示多數患者有輕微的眼眶改變。令人煩惱的常見症狀（包括複視和與角膜暴露相關的症狀，例如畏光、流淚、異物感和疼痛）有可能妨礙患者的日常活動。在一項隊列研究中，眼瞼回縮、突眼、眼外肌功能障礙、眼痛和流淚的發生率分別為91%、62%、43%、30%和23%，僅6%的患者被檢出有視神經功能障礙¹¹。即使是輕度眼部改變（例如眼瞼回縮、輕度突眼、眶周組織腫脹和固定凝視）（圖1）也可產生容貌問題，妨礙社會交往¹²。

　　格雷夫斯眼病的自然史多變，眼部症狀有可能發展、保持不變或自然好轉¹³。通常情況下，初始炎症階段（活動期）持續1～2年，隨後進入穩定階段（平台期），最終緩解（靜止期），但是緩解不完全⁹。

策略和證據

診斷

　　格雷夫斯眼病通常是雙側的，但也可以不對稱或是單側發病⁴。該病經常與甲狀腺功能亢進症同時發生，但它也有可能發生於甲狀腺功能亢進症之前或之後⁹。雖然在有甲狀腺功能亢進症和雙側眼病的患者中，容易作出診斷，但在沒有甲狀腺功能障礙和單側眼病的患者中，也應考慮到該病。其他數種疾病也有可能引起單側或雙側突眼或眼外肌增厚。這些疾病包括庫欣（Cushing）綜合征（皮質醇增多症）、肥胖症、眶假瘤、特發性肌炎、蜂窩織炎、原發性或轉移性眼眶腫瘤、頸動脈海綿竇瘺和其他血管病，以及肉芽腫性疾病。當診斷不明確時，應采用計算機體層攝影（CT）或磁共振成像（MRI）進行眼眶的影像學檢查，促甲狀腺素受體抗體的測定可能也有診斷價值，因為它們對格雷夫斯病有高度的特異性和敏感性。格雷夫斯眼病患者的眼眶影像學檢查顯示，眼外肌增厚（肌腱不受累）和（或）眼眶纖維脂肪組織增多（圖2）。當醫師因為患者視敏度下降、視野缺損和感色靈敏度降低，而懷疑甲狀腺功能障礙型視神經病時，影像學檢查也有可能發現肌肉增厚導致的視神經壓迫，特別是在眶尖部位，這被稱為尖端擁擠（apical crowding）。

評估

　　因為格雷夫斯眼病的活動水平不同，其治療方法也不同。雖然沒有任何一種方法既特異又完全可靠，但一種可用於門診的簡單工具是臨床活動性評分¹⁶，它可反映患者是否有提示炎症的7種症狀或體征（表1）。

　　此外，應通過測量突眼度和瞼裂寬度，評估軟組織受累情況和眼外肌功能，評估角膜和視神經受累的情況，來評估疾病的嚴重性^14,15(表2)。

　　格雷夫斯眼病患者應由有處理這種病經驗的內分泌科醫師和眼科醫師進行評估和治療。如果醫師因為患者的視力下降，色覺強度或質量發生改變，或眼底鏡檢查顯示視盤水腫，或者如果有眼球半脫位、角膜混濁或兔眼（眼瞼閉合不全）伴角膜外露，而懷疑患者有甲狀腺功能障礙型視神經病，則需立即轉診¹⁹。對於所有病例而言，選擇合適的療法取決於詳細的評估（表2）。在疾病早期，建議進行專科評估，因為有證據顯示近期（12～18個月內）發病病例的治療轉歸最好²⁰。

治療

　　在所有眼病患者中，應消除或控製與眼病進展危險增加相關的因素。例如，醫師應鼓勵吸煙的患者戒煙。雖然缺乏隨機試驗資料，但一項觀察性研究顯示，戒煙與格雷夫斯病患者突眼和複視的發生危險下降相關²¹。

　　對於許多用放射性碘療法治療甲狀腺功能亢進症的格雷夫斯眼病患者（包括活動期眼病患者，或具有如上所述危險因素的患者）而言，用糖皮質激素類藥物進行預防性治療有可能是合適的^14,15。一項前瞻性觀察性研究顯示，與直到出現甲狀腺功能減退後才開始使用左甲狀腺素治療的患者相比，放射性碘治療後2周即開始接受左甲狀腺素（最初通常用50 μg/d）治療的患者，格雷夫斯眼病進展的危險顯著降低²⁹。對於格雷夫斯眼病患者伴發的甲狀腺功能亢進症，應該用抗甲狀腺藥物治療還是應該用清除（ablative）治療[例如甲狀腺切除術和（或）放射性碘治療]還不清楚。

　　格雷夫斯眼病的特效療法因疾病嚴重度的不同而異。

　　糖皮質激素治療

　　有危及視力的甲狀腺功能障礙型視神經病患者需要立即治療，通常使用大劑量靜脈糖皮質激素或口服糖皮質激素類藥物。雖然沒有公認的治療方案，但常用的起始方案為靜脈輸注甲潑尼龍1 g，連續3天^14,15。後續治療取決於療效反應。如果治療1～2周後，病情沒有改善或改善很少，則患者應迅速接受眶減壓術^14,15。一項小規模隨機試驗顯示，將減壓術作為一線治療與先用靜脈糖皮質激素然後改為口服潑尼鬆的治療轉歸無顯著差異³¹。

　　眼眶放療

　　眼眶照射有可能是一種有用的附加療法，特別是當眼球活動受損時³⁹。

　　其他可能的藥物治療

　　隨機試驗還沒有顯示生長抑素類似物（奧曲肽和蘭瑞肽）對格雷夫斯眼病有益⁴³。支持用靜脈免疫球蛋白治療這種疾病的資料也很少。雖然一項隨機試驗顯示環孢素比口服糖皮質激素的療效差，但環孢素可能有助於減少糖皮質激素的劑量⁴⁴。初步資料提示，免疫調節藥物如利妥昔單抗^45，46或腫瘤壞死因子α抑製劑⁴⁷有可能對格雷夫斯眼病患者有益。一項開放標簽的研究結果顯示，將曆史記錄中接受靜脈糖皮質激素治療者作為對照，利妥昔單抗在格雷夫斯眼病患者中的療效，與在對照者中觀察到的療效相似⁴⁶。

　　手術

　　如果大劑量糖皮質激素治療1～2周內不能改善病情，則需要對危及視力的甲狀腺功能障礙型視神經病進行眶減壓術^14,15,31。如果即將發生的角膜穿孔（通常伴有嚴重突眼和兔眼）危及視力，而且局部治療措施和眼瞼閉合不能提供迅速的顯著改善，則適合用眶減壓術來改善暴露性角膜病^14,15。眼眶手術（包括糾正眼外肌功能障礙的眼肌手術和糾正眼瞼回縮的眼瞼手術）有可能減輕格雷夫斯眼病引起的毀容⁴⁸。手術應在眼病已連續靜止至少6個月後進行^14,15。可通過多種外科技術（在其他雜誌進行過詳細描述）實施眶減壓術⁴⁹。如果穩定的靜止期格雷夫斯眼病需要采用多種外科操作治療，則應先實施眶減壓術，然後做斜視手術，最後進行眼瞼手術^14,15。這種康複性手術可在長期格雷夫斯眼病病例中施行⁵⁰。

不確定領域

　　在格雷夫斯眼病患者中，如何恰當地使用放射性碘療法治療甲狀腺功能亢進症仍不確定。一些專家建議將抗甲狀腺藥物用作活動期眼病的一線治療⁵¹，僅在格雷夫斯眼病處於靜止期，以及如果抗甲狀腺藥物治療失敗後，才用放射性碘療法。一項隨機試驗在接受靜脈糖皮質激素治療的輕到中度格雷夫斯眼病患者中，對早期甲狀腺全切術（先做甲狀腺切除術，隨後進行放射性碘治療）與甲狀腺次全切術進行了比較，結果表明，接受全切術者的轉歸更好，盡管臨床上兩組間的差異並不大⁵²。

　　對於曾經接受過放射性碘治療的患者，人們通常建議用口服糖皮質激素進行預防性治療，但啟動預防性治療的時機和最佳劑量以及持續時間不確定。使用不足3個月的較小劑量潑尼鬆的效果，與使用更長時間較大劑量的預防效果有可能相似。

　　雖然有證據支持用靜脈而非口服糖皮質激素治療活動期格雷夫斯眼病，但糖皮質激素的最佳治療方案仍未確定。與單純糖皮質激素治療相比，靜脈糖皮質激素加眼眶照射治療能否改善患者的轉歸，還不清楚。目前缺乏一些隨機試驗，它們對早期使用作用於該病發病機製的藥物（例如利妥昔單抗）和當前的常規療法進行比較。

指 南

　　據我們所知，目前沒有專業學會發布有關格雷夫斯眼病的治療指南。歐洲格雷夫斯眼病研究組（由8個歐洲國家的內分泌科醫師和眼科醫師組成的專家團）最近發表了治療格雷夫斯眼病的共識聲明^14,15，因為隨機試驗很少，所以這份文件主要是基於專家們的觀點。目前的建議大部分與這項聲明的內容一致。

結論和建議

　　小病曆中描述的患者，有格雷夫斯甲狀腺功能亢進症和新發的中到重度活動性眼病。患者需要接受一次全麵的眼科評估，最好在專科醫療中心或由治療該病經驗豐富的內分泌科醫師和眼科醫師共同進行評估。眼眶CT和MRI可提供關於眼外肌受累和視神經是否受壓的有用信息。吸煙與格雷夫斯眼病進展的危險增加相關，應敦促患者戒煙。醫師應給患者開具人工淚的處方。

　　（N Eng J Med 2009;360:994-1001.March 5，2009）（蔣鴻鑫 譯）

　　（欲了解全文內容，請詳見《中國醫學論壇報》2009年35卷9期。）