納西亞・薩夫達爾等 美國麥迪遜市威斯康星―麥迪遜大學醫學院醫療係等
一名67歲的男性因疲乏和發熱3個月就診。6年前，病人因特發性心肌病接受了心髒移植手術。他報告稱無體重減輕、盜汗或寒戰。他還報告沒有頭痛、皮疹、關節腫脹、排尿困難、腹部或呼吸係統問題。
在心髒移植後數年，該病人長期發熱，無局灶症狀。實體器官移植受者發生特殊機會性感染的危險取決於免疫抑製的強度和暴露史。雖然不同醫院的具體方案不同，但通常在移植後第一年內降低維持性免疫抑製治療的強度。然而，清除淋巴細胞的抗排斥治療（例如兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白，Thymoglobulin）在使用後可導致細胞介導的免疫反應降低數年。考慮到患者的病程，有巨細胞病毒（CMV）感染和潛伏性疾病複活的可能，例如組織胞漿菌病或結核分支杆菌感染。雖然該病人的免疫功能受損狀態增加了其發熱源於感染的可能性，但也應考慮腫瘤和風濕病學原因。
近幾周來，病人一直由其定期就診的醫師診治，並因醫師推測為鼻竇炎所致鼻塞，最初處方以口服阿莫西林，然後給予左氧氟沙星治療，但他的發熱沒有變化。病人每天都有體溫升高，通常發生在下午過半時，體溫的範圍為38.6～38.9℃。在此期間的檢查包括全血細胞計數、肝功能試驗和常規血清化學分析。上述檢查結果均正常。用血清聚合酶鏈反應（PCR）法檢測CMV和EB病毒（EBV）陰性。血清隱球菌抗原試驗（隱球菌抗原乳膠凝集係統，子午線生物科學公司）陰性。胸部X線片顯示無浸潤灶。胸部計算機體層攝影（CT）檢查正常。腹部CT掃描顯示有膽石伴膽囊輕度增厚，該檢查結果經超聲檢查證實。此次就診前2周，他接受了開腹膽囊切除術。病理檢查顯示有膽石，但膽囊無炎症。病人術後住院期間仍持續發熱，並出現顯著的情感淡漠。他的治療醫師診斷為抑鬱症，但未開抗抑鬱藥處方。他的妻子報告他的短期記憶似乎變差了，這也被歸因於抑鬱症。他神誌清醒，無癲癇發作或意識喪失。他被轉到一所學院的醫療中心進一步評估。
即使是在免疫抑製的病人中，鼻竇炎在臨床上通常是顯而易見的，而且抗生素治療通常有效。多數CMV相關疾病病人的血清PCR法檢測結果陽性，但也可出現有終末器官病（特別是胃腸道疾病）而無病毒血症的情況。血漿PCR法檢測EBV結果陰性的意義不太清楚，但結合CT掃描圖像中沒有淋巴結腫大，削弱了移植後淋巴細胞增生性疾病的可能性。在血清隱球菌抗原檢測結果陰性後，不可能診斷為隱球菌性腦膜炎或有症狀的神經外隱球菌病。病人沒有腹痛而且肝功能試驗正常，不大可能是膽囊炎，病理檢查結果排除了膽囊炎是導致發熱的原因。
病人接受心髒移植後，其他方麵的情況一直很好，沒有後續排斥反應或感染發作。他服用的藥物包括氟伐他汀、麥考酚酯和環孢素。前3年他接受潑尼鬆治療，5 mg/d,然後逐漸減量至停藥。他已停用潑尼鬆3年。該病人高中畢業，與妻子一起生活在美國中西部。他不吸煙，僅偶爾飲酒。他過去喜歡打獵和釣魚，但已數月沒有打獵和釣魚了。他在其花園中養鳥，但不是寵物。他從未出國旅行過。
病人維持雙藥治療，而且最近未曾因排斥反應而接受治療，因此，作為實體器官移植受者來說，他的免疫抑製相對較輕。在心髒移植受者中，地方性真菌感染不是特別常見，但病人生活在美國中西部，應考慮到組織胞漿菌病和芽生菌病。獵人可能感染動物傳染病（例如土拉菌病或Q熱），這些疾病有可能隻表現為發熱。
醫師體檢時發現他的體溫為38.3℃，心率95次／分鍾且規律，呼吸速率12次／分鍾，血壓153／80 mmHg，呼吸周圍空氣時的血氧飽和度為98％。他神誌清醒，對人物、地點和時間具有定向力，但表現為情感淡漠和反應平淡。他對提問反應慢。他的簡易智力狀態檢查為22分（最高評分為30分），伴回憶和計算能力缺陷。醫師聽診時他的雙肺呼吸音清晰。心血管檢查顯示心音清楚，未聞及雜音，有一條愈合良好的胸骨切開術疤痕。他的腹軟，無壓痛，無可觸及的器官腫大。右上腹手術切口愈合良好。雙臂與雙腿溫暖，無壓凹性水腫。神經係統檢查顯示腦神經未受損，雙側肌力5／5級，無陣攣和感覺缺失。眼底鏡檢查正常。無頸強直。
病人的白細胞計數為8800／mm3，中性粒細胞53％，淋巴細胞43％，單核細胞4％。血紅蛋白水平為10.8 g/dl，血小板計數為199000／mm3。肝功能試驗正常。促甲狀腺素水平正常。血清肌酐水平為0.9 mg/dl。電解質和尿分析結果正常。
除了精神狀態和體溫異常外，病人的體檢結果無顯著異常。他的簡易智力狀態檢查評分為22分，提示有輕度認知功能受損（對於接受過高中水平教育者來說，<23分考慮為異常）。他的實驗室檢查顯示有貧血，但這在接受麥考酚酯治療的病人中常見。在免疫功能受損的宿主中，可感染腦實質和（或）軟腦膜的病原體很多。
頭部CT掃描顯示輕度腦積水，但無局灶性病變，腦MRI檢查證實了CT檢查所見（圖1）。腰椎穿刺顯示腦脊液清澈，包含102個有核細胞，包括在47％的淋巴細胞和47％的中性粒細胞中，蛋白水平為99 mg/dl，葡萄糖水平為42 mg/dl（2.3 mmol/L）。血清葡萄糖水平為125 mg/dl（6.9 mmol/L）。開放壓為22 cm水柱。血清PCR法複查CMV和EBV陰性。
對腦脊液進行細胞離心塗片，查找微生物的革蘭染色和真菌染色結果均陰性。隱球菌抗原試驗陰性。抗酸杆菌染色和腦脊液PCR法檢測單純皰疹病毒的結果也陰性。沒有對腦脊液進行VDRL試驗、PCR法腸道病毒檢測和組織胞漿菌病試驗，但一些標本被貯存起來進行深入分析。結核菌素皮試沒有硬結形成。在等待PCR法檢測單純皰疹病毒的結果時，病人開始用靜脈阿昔洛韋治療。病人還開始用頭孢曲鬆、萬古黴素和氨苄西林治療。
由於病人的病程為相對亞急性，而且沒有頸強直，細菌性腦膜炎（包括單核細胞增多性李斯特菌，使用氨苄西林的理論根據）和病毒性腦膜炎（包括單純皰疹病毒，使用阿昔洛韋的理論根據）不大可能。由於血清和腦脊液抗原檢測陰性，非常不可能診斷為隱球菌性腦膜炎。結核菌素皮試不是活動性結核病的敏感試驗，特別是在免疫抑製的病人中。
3天後，腦脊液培養有新型隱球菌生長。分離物的PCR法檢測顯示它是新型隱球菌格魯比（grubii）變異體（血清A型）。將腦脊液標本預稀釋後檢查腦脊液中的隱球菌抗原，排除了前帶現象。隱球菌抗原試驗仍為陰性。病人開始用脂質體兩性黴素B和氟胞嘧啶。治療1周後，病人的發熱消退，情感淡漠減輕。3周後複查MRI掃描，顯示無腦積水。
雖然人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是與隱球菌性腦膜炎相關的最常見疾病，但實體器官移植受者也是危險人群。與晚期獲得性免疫缺陷綜合征患者比較，在此例病人中觀察到的更隱匿的病程，很可能與免疫功能相對保留有關。當在隱球菌性腦膜炎病人中進行血清和腦脊液隱球菌抗原試驗時，假陰性試驗是罕見的。此例病人的假陰性結果很可能與抗原滴度低有關，而非前帶現象，後者有可能發生在抗原滴度很高時。
病人用脂質體兩性黴素B和氟胞嘧啶治療6周，隨後長期口服氟康唑400 mg/d。開始治療後6周，病人仍有短期回憶和注意力問題，但比以前活躍，與人交流增多。在治療後4個月隨訪時，病人的短期記憶和注意力問題完全消失，他的妻子說：“他又回來了。”
評 論
自從引入了針對HIV的高效抗逆轉錄病毒治療以來，雖然美國的隱球菌性腦膜炎死亡率有所降低1，但隱球菌性腦膜炎仍是全世界的主要負擔2。流行病學報告還識別了有危險的其他病人，例如器官移植受者。在HIV陰性的病人中，20％～60％的隱球菌病病例出現在實體器官移植受者中3,4。使器官移植受者易患隱球菌感染的主要危險因素是免疫抑製程度，一個特別強的危險因素是使用皮質類固醇，危險性似乎與劑量成正比5-7。然而，吳和同事報告，心髒移植受者的隱球菌病發病率比其他器官移植受者高，也許是因為心髒移植受者經常采用更高的免疫抑製水平3。然而，我們病人的免疫抑製水平相對較低。
（N Engl J Med 2009;360: 72-6.January 1,2009)（蔣鴻鑫）
（欲了解全文內容，請詳見《中國醫學論壇報》2009年35卷1期。）
