舍爾丹・沃斯托賽克（Verstovsek）等 美國休斯敦市M.D.安德森癌症中心等

背景骨髓纖維化是一種費城染色體陰性的骨髓增生性腫瘤，與血細胞減少、脾腫大、（患者的）生活質量差和生存期縮短相關。約半數骨髓纖維化病人攜帶一種Janus激酶2基因的功能獲得性突變（JAK2V617F），該突變是這種疾病病理生理學改變的原因。INCB018424是Janus激酶1（JAK1）和JAK2的一種強效選擇性抑製劑。

方法我們在有JAK2 V617F陽性或JAK2 V617F陰性的原發性骨髓纖維化、原發性血小板增多症後骨髓纖維化或真性紅細胞增多症後骨髓纖維化的病人中，進行了一項INCB018424的1~2期臨床試驗。

結果共153例病人接受了中位持續時間超過14.7個月的INCB018424治療。初始劑量遞增階段根據可逆性血小板減少，確定25 mg每日2次或100 mg每日1次為最大耐受劑量。有野生型JAK2的病人和有JAK2 V617F突變的病人，顯示有磷酸化信號傳導蛋白和轉錄激活子3（STAT3,一種JAK信號傳導的標誌物）的劑量依賴性抑製。我們研究了其他劑量並確定， 以15 mg每日2次為起始劑量，隨後進行個體化劑量調整，是最有效和最安全的劑量方案。在這一劑量下，33例病人中的17例（52%）有持續≥12個月的快速客觀療效反應（脾腫大減輕≥50%），而且這種治療與不到10%病人中的3級或4級不良事件（主要為骨髓抑製）相關。有虛弱症狀，包括體重減輕、疲乏、盜汗和瘙癢的病人迅速改善。臨床益處與骨髓纖維化中通常升高的循環炎性細胞因子水平顯著降低相關。

結論對於骨髓纖維化病人，目前尚無獲準的治療方法，INCB018424與這些病人獲得顯著和持久的臨床益處相關。

　　（N Engl J Med 2010;363:1117-27. September 16，2010）[2150302]