當地時間2025年12月28日，美國內分泌學家喬爾·哈本納因心髒病發作與世長辭，享年88歲。

圖源：LASKER FOUNDATION

        他的名字或許不為大眾所熟知，但他留下的科學遺產——胰高糖素樣肽-1(GLP-1)，徹底改變了肥胖與糖尿病治療的曆史。以司美格魯肽、利拉魯肽為代表的GLP-1受體激動劑，如今已成為全球數億患者的希望，被譽為“21世紀最重要的醫學突破之一”。

        如今，這位科學巨匠的傳奇已落幕，他曾斬獲被譽為“諾獎風向標”的拉斯克獎，但始終與諾貝爾生理學或醫學獎擦肩而過，成為醫學史上一段令人唏噓的遺憾。

圖源：The New York Times

        意外的起點：

        被禁令逼出來的“捕魚遠征”

        喬爾·哈本納的科研生涯充滿了“意外之喜”，卻也離不開他對未知領域的執著追求。20世紀70年代，當全球科學界聚焦於胰島素研究時，喬爾·哈本納另辟蹊徑，將目光投向了與胰島素作用相反的胰腺激素——胰高血糖素。他希望通過分離胰高血糖素基因，找到控製血糖的新途徑，為糖尿病治療提供新思路。

        然而，就在研究即將進入關鍵階段時，美國國立衛生研究院(NIH)突然頒布了一項臨時禁令：由於擔心重組DNA技術可能帶來的倫理與安全風險，暫停所有針對溫血動物的相關研究。這一禁令如同晴天霹靂，讓喬爾·哈本納的團隊陷入了停滯，多年的研究積累似乎即將付諸東流。

        “解決問題的辦法，竟然需要一場真正的捕魚遠征。”喬爾·哈本納後來在回憶這段經曆時感慨道。困境之下，實驗室的一位成員想起了曾為其他科學家提供研究樣本的商業漁民，或許可以從冷血動物身上尋找突破口，因為禁令僅適用於溫血動物，冷血動物的研究並未受限。在眾多候選生物中，鮟鱇魚進入了他們的視野：這種生活在深海的魚類不僅體型龐大、容易獲取，更重要的是它被漁民視為毫無經濟價值的“垃圾魚”，捕獲後通常會被直接丟棄，這讓樣本采集幾乎沒有額外阻礙。沒人能想到，這條渾身布滿棘刺、相貌猙獰的醜魚，會成為開啟代謝醫學革命的鑰匙。

        1987年，在對鮟鱇魚胰高血糖素基因的研究中，喬爾·哈本納意外發現了一個編碼未知蛋白質片段的基因。這個與胰高血糖素結構相似的片段，僅在血糖升高時作用於胰腺的胰島素分泌細胞，促使胰島素釋放，堪稱“完美的糖尿病藥物”。這一發現便是後來震驚醫學界的GLP-1，當晚，喬爾·哈本納半開玩笑地對妻子說：“我們今天有了一個有趣的發現，我要去斯德哥爾摩了”，彼時的他或許已經預見了這個發現的重大意義。這個偶然的發現，真的在數十年後改變了肥胖、糖尿病等代謝疾病的治療格局，影響著全球超過十億人的健康。

        跨越三十年的“成藥之路”

        在GLP-1被發現後，喬爾·哈本納和他的團隊開始嚐試將其應用於人體。然而，實驗中出現了意外的副作用——許多受試者出現了嚴重的惡心，不得不減少劑量。這種副作用在當時被視為一種阻礙，但隨著時間的推移，科學家們逐漸意識到，這其實是一個巨大的機遇。惡心和食欲減退，意味著GLP-1能夠減緩胃排空，從而減少食物的攝入。這一發現，讓GLP-1在減肥領域的潛力逐漸顯現。隨著研究的深入，科學家們發現GLP-1不僅能夠調節血糖，還能夠通過中樞神經係統抑製食欲，減少食物的攝入量。這種雙重作用機製，使得GLP-1成為一種理想的減肥藥物。

        最初的GLP-1藥物麵臨著諸多挑戰，例如半衰期短、需要頻繁注射等問題。但科學家們並沒有放棄，他們通過一係列的結構修飾和技術創新，逐步克服了這些難題。從喬爾·哈本納發現GLP-1，到後來的科學家們將其轉化為臨床藥物，這場跨越三十年的科學接力，終於完成了從基礎研究到臨床應用的華麗蛻變。

        近年來，基於GLP-1的藥物迅速走紅，成為醫學界的焦點。這些藥物不僅能夠有效控製血糖，還能夠顯著減輕體重。對於全球近42%的肥胖症患者來說，這些藥物提供了首個安全有效的減肥途徑。它們還被研究用於治療脂肪肝、睡眠呼吸暫停、腎衰竭和心髒病並發症等多種疾病，展現出巨大的應用前景。

        強大的作用機製!

        ▌降糖

        GLP-1通過激活胰島β細胞上的GLP-1受體(GLP-1R)，促進胰島素的分泌。這一過程依賴於血糖水平，即隻有在血糖升高時，GLP-1才會刺激胰島素的釋放，從而有效降低血糖，同時避免低血糖的發生。此外，GLP-1還通過作用於胰島α細胞，抑製胰高血糖素的分泌，進一步穩定血糖水平。GLP-1通過延緩胃排空，減少食物在胃中的快速通過，從而降低餐後血糖的急劇上升風險。

圖1 GLP-1在胰腺α、β和δ細胞中的降糖機製

        這一機製解決了傳統糖尿病治療藥物的諸多局限性。傳統藥物如胰島素和磺脲類藥物雖然能夠有效降低血糖，但存在低血糖風險和體重增加等副作用。GLP-1類藥物通過其獨特的葡萄糖依賴性機製，避免了低血糖的發生，同時還能減輕體重。這種機製的創新，不僅提高了治療的安全性，還為糖尿病患者提供了一種更為全麵和有效的治療選擇。

        ▌食欲調節

        GLP-1能夠穿過血腦屏障，直接作用於下丘腦的食欲調節中樞，激活POMC/CART神經元，抑製NPY/AgRP神經元，從而增強飽腹感，減少食物攝入。這種中樞神經係統的作用機製，結合GLP-1在胃腸道的外周作用，通過激活迷走神經進一步調節胃腸道的運動和分泌，使得GLP-1在控製食欲和體重管理方麵表現出色。

        ▌保護心血管

        GLP-1通過激活內皮型一氧化氮合酶(eNOS)，增加一氧化氮(NO)的生成，從而促進血管舒張，改善內皮功能。同時，GLP-1還具有顯著的抗炎作用，能夠抑製炎症因子的表達，減少炎症反應，從而降低心血管疾病的風險。

        ▌保護神經係統

        GLP-1通過激活CREB信號通路，減少氧化應激，保護神經細胞免受損傷。此外，GLP-1還能夠促進神經細胞的增殖和分化，改善認知功能，為阿爾茨海默病和帕金森病等神經退行性疾病帶來了新的希望。

        諾獎之憾

        2024年，拉斯克臨床醫學研究獎正式揭曉，包括喬爾·哈本納在內的三位科學家共同獲獎，表彰他們“發現和開發基於GLP-1的藥物，徹底改變了肥胖的治療”。拉斯克獎被譽為“諾貝爾生理學或醫學獎的風向標”，在過去20年裏，已有32位拉斯克獎得主隨後斬獲諾獎，這一榮譽讓全球科學界紛紛猜測，GLP-1相關研究是否將在未來幾年登上諾獎殿堂。然而，對於喬爾·哈本納而言，這份榮耀或許難以彌補未能獲得諾獎的遺憾，這位開啟了整個領域的科學先驅，永遠失去了站上諾獎領獎台的機會。

        盡管未能獲得諾獎，但喬爾·哈本納的科學貢獻早已得到全球醫學界的認可。他發現的GLP-1不僅催生了多款重磅藥物，更建立了代謝疾病治療的全新範式，讓肥胖從“生活方式問題”轉變為可通過藥物幹預的“疾病”，這一理念的轉變拯救了無數被肥胖相關並發症困擾的患者。如今，GLP-1相關藥物已在全球100多個國家獲批上市，累計惠及超過2500萬患者，創造了千億級的市場規模，更推動了代謝醫學領域的蓬勃發展。正如一位醫學評論家所言：諾獎的缺失無法磨滅喬爾·哈本納的貢獻，他的名字早已與GLP-1緊密相連，刻在了醫學進步的曆史豐碑上。

        傳奇落幕：

        科學精神的傳承與展望

        如今，GLP-1類藥物憑借其在多個疾病領域的廣泛應用，已成為醫學領域中極具價值的多功能藥物。它不僅為全球42%的美國肥胖症患者提供了首個安全有效的減肥途徑，有效降低了心血管疾病風險，還能治療糖尿病，並對脂肪肝、睡眠呼吸暫停、腎衰竭等並發症起到改善作用。並且，這類藥物的應用範圍仍在拓展，全球製藥企業紛紛投身於更高效版本的研發，其在其他疾病治療中的潛力正被持續探索。正如拉斯克獎委員會在頒獎詞中所言，喬爾·哈本納等人開創了體重管理的新時代，打破了“肥胖是意誌力薄弱”的偏見，讓人們認識到肥胖是遺傳、代謝等多重因素作用的結果，為無數患者帶來了希望。

        喬爾·哈本納的學術生涯碩果累累，榮譽等身。從1971年進入麻省總醫院，到2023年退休，半個多世紀裏，他始終堅守科研一線，從未放棄對科學的追求，繼續在非接觸病人的崗位上推進研究。

        在同事眼中，喬爾·哈本納是一個充滿熱情與創造力的人。“和他一起開實驗室會議，簡直就像靈感迸發，如同流星從他腦子裏噴湧而出”，曾領導GLP-1發現後續研究的德魯克博士如此回憶。而他本人卻總是用“偶然”形容自己的成就：偶然從事DNA研究，偶然啟動糖尿病研究，偶然選擇鮟鱇魚作為實驗對象，甚至GLP-1的減重功效也是偶然發現。但這份“偶然”的背後，是他對學術研究的極致熱愛、對傳統路徑的勇敢突破，以及麵對困難時的堅持不懈。

        喬爾·哈本納的離去，帶走了一位醫學巨匠的智慧與熱情，卻留下了惠及全球數十億人的科研遺產。GLP-1的發現與應用，不僅是醫學史上的重要裏程碑，更詮釋了科學探索的真諦，在未知的領域中，以好奇心為指引，以堅持為基石，那些看似偶然的瞬間，終將彙聚成改變世界的力量。這位用一生踐行科研初心的科學家，將永遠被銘記在醫學發展的史冊中，他的精神也將繼續激勵著後來者在探索健康奧秘的道路上不斷前行。

        參考文獻

        [1]ZHENG Z, ZONG Y, MA Y, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor: mechanisms and advances in therapy[J]. Signal Transduct Target Ther, 2024; 9(1): 234. DOI: 10.1038/s41392-024-01931-z.

        [2]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551568/

        [3]https://www.nytimes.com/2026/01/09/health/joel-habener-dead.html

        [4]https://news.harvard.edu/gazette/story/2025/05/how-a-fishing-expedition-helped-lead-to-glp-1/