【CMT&CHTV 醫學前沿·臨床經典】

        導語：該綜述了閉環神經接口在動物模型和人類初步試驗中治療疼痛的挑戰和趨勢，探討了這一技術如何為慢性疼痛患者提供更有效的治療選擇。

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        研究背景

        慢性疼痛是一個全球性的健康問題，影響著超過30%的成年人口，且目前尚無特效治療方法。傳統的開放環路神經刺激治療存在局限性，而閉環係統則因其適應性和可定製性，為疼痛治療提供了新的可能性。閉環神經接口通過將神經傳感器與設備輸出連接，提供精確的時間控製刺激，以增強治療效果和/或減少副作用。2024年10月15日，Jing Wang和Zhe Sage Chen的研究團隊在Cell Reports Medicine雜誌上發表了題為“Closed-loop neural interfaces for pain: Where do we stand?”一文，深入探討了這一技術在疼痛治療中的應用。

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        研究設計

        該研究是一項綜述性研究，旨在評估閉環神經接口在疼痛治療中的當前狀態。研究團隊回顧了動物模型和人類初步試驗中的最新進展，特別關注了神經接口的設計、實現和臨床應用。研究涉及了多種神經刺激技術，包括侵入性和非侵入性方法，以及它們在不同疼痛類型中的應用。研究還探討了如何通過神經反饋來優化刺激參數，以提高治療效果。

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        研究結果

        研究結果顯示，閉環神經接口在動物模型中已顯示出治療急性和慢性疼痛的潛力。特別是在前扣帶皮層(ACC)和初級體感皮層(S1)的神經信號檢測與前額葉皮層(PFC)的腦深部電刺激術(DBS)結合使用時，顯示出高靈敏度和特異性。

        閉環神經接口在動物模型中的應用

        在動物模型中，閉環神經接口技術已被用於實時治療急性和慢性疼痛。研究顯示，通過結合多個大腦目標進行電生理記錄和神經刺激的齧齒動物腦機接口(BMI)係統，能夠以高時間和解剖分辨率治療疼痛(圖1A)。特別是，ACC、S1、PFC、島葉皮層和脊髓背角等腦區已被廣泛用於檢測疼痛信號。這些腦區在代表疼痛的情感、感覺和認知成分中發揮互補作用。在臨床前研究中，如神經元的尖峰和局部場電位(LFPs)等電生理信號，可以為一個或多個腦區的“疼痛”群體代碼提供特定的讀出，這些神經信號可用於疼痛檢測。基於此類神經代碼檢測到的疼痛事件，隨後可以觸發如光遺傳激活和DBS等神經刺激(圖1B)。同時使用多個區域的神經信號，有可能提高疼痛檢測的準確性和特異性，並降低誤檢率。

        非侵入性刺激策略的開發

        在非侵入性刺激策略方麵，研究者正在探索新的策略，如經顱聚焦超聲刺激(tFUS)。正在進行的研究專注於優化刺激參數，以針對特定腦區如ACC提供鎮痛效果。這些研究可能為非侵入性疼痛治療提供新的途徑。

        人類研究中的閉環神經接口應用

        在人類研究中，大多數現有的神經調節設備為開環係統。然而，一些初步研究已經展示了侵入性腦電圖(EEG)記錄在預測慢性疼痛狀態方麵的潛力，並可能用於驅動閉環刺激。例如，一項首次人類研究顯示，侵入性顱內EEG記錄可能提供可靠的慢性疼痛狀態預測，並可用於驅動閉環刺激。此外，非侵入性方法提供了更好的安全參數，當前開發的一個重點是非侵入性BMI，它結合了使用EEG記錄的疼痛信號檢測，以及行為療法或經顱刺激。

        神經刺激方法的多樣性

        在神經刺激方法方麵，研究者已經探索了多種經顱刺激方法，包括經顱直流/交流電刺激(tDCS/tACS)和經顱磁刺激(TMS)。例如，對初級運動皮層的重複TMS已在治療慢性神經病理性疼痛中進行了測試，但其臨床效果在多項研究中顯示出一定程度的異質性，需要進一步調查。

        脊髓刺激技術的進步

        在脊髓刺激(SCS)領域，最近的發展包括高頻(>10 kHz)和超低頻(<5 Hz)刺激。具有自適應刺激參數的閉環SCS可能減少劑量傳遞的變異性和組織激活的體積，從而提高效果與副作用的比例。通過接收如ECAP(由背柱纖維同步激活產生的複合動作電位)等信號反饋，閉環設備可以根據需要調整其輸出，防止在特定行為條件下神經反應增加時的過度刺激。

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        總結討論

        作者指出，盡管閉環神經接口在臨床前和臨床研究中顯示出了希望，但在將這些接口完全轉化為臨床應用時仍麵臨技術挑戰。首先，慢性疼痛的異質性使得動物模型難以完全捕捉疼痛病因的複雜性。其次，某些在動物模型中有效的神經調節策略可能因人腦解剖和大小的差異而無法直接轉化為人類。

        盡管如此，多模態讀出、人工智能(AI)和機器學習在提高神經解碼準確性方麵發揮著越來越重要的作用，預示著BMI在疼痛研究和治療中的光明前景。下一代閉環神經接口結合了AI驅動的多感官解碼、安全的腦/周圍神經刺激和/或行為治療模式，有望提高我們對疼痛機製的理解，並在臨床上管理難治性疼痛狀況。

        通過這篇綜述，我們可以看到閉環神經接口技術在疼痛治療領域的巨大潛力。隨著技術的不斷進步和臨床試驗的深入，這一領域有望為慢性疼痛患者帶來更有效、更個性化的治療選擇。

        參考文獻

        WANG J, CHEN Z S. Closed-loop neural interfaces for pain: Where do we stand?[J].Cell Rep Med. 2024;5(10): 101662. DOI:10.1016/j.xcrm.2024.101662.

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        編輯：耳東

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